LIỆU PHÁP HYDRO TRONG CÁC BỆNH TIM MẠCH VÀ CHUYỂN HÓA

HYDRO (H2) không màu, không mùi, nhẹ nhất trong các phân tử khí. Các nghiên cứu trong 10 năm qua đã chỉ ra rằng H2 cực kỳ quan trọng trong việc điều chỉnh cân bằng nội mô của hệ tim mạch và hoạt động trao đổi chất. Cung cấp H2 giúp cải thiện các bệnh về chuyển hóa tim, bao gồm xơ vữa động mạch, tổn thương mạch máu, tái tạo lại tâm thất thiếu máu cục bộ hoặc phì đại, tình trạng thiếu oxy ngắt quãng hoặc chấn thương tim do ghép tim, béo phì và tiểu đường ở mô hình động vật hoặc trong các thử nghiệm lâm sàng. Mục đích của bài tổng quan này là tóm tắt các tính chất vật lý và hóa học của H2, các chức năng của H2 với trọng tâm là tiềm năng điều trị và cơ chế phân tử liên quan đến các bệnh trên. Chúng tôi hy vọng đánh giá này sẽ cung cấp triển vọng trong tương lai của các liệu pháp dựa trên H2 cho bệnh chuyển hóa tim. © 2018 (Các) Tác giả. Được xuất bản bởi S. Karger AG, Basel

Ảnh hưởng của H2 trong các bệnh về Hệ mạch máu  là một cơ quan tích hợp, hoạt động chủ yếu bao gồm các tế bào nội mô (EC) trong tunica inta, tế bào cơ trơn mạch máu (VSMC) trong môi trường tunica và nguyên bào sợi trong hệ sinh dục, tất cả đều tương tác theo cách thức tự tiết-nội tiết phức tạp [20] . Bên cạnh nguyên bào sợi, tế bào sinh vật còn bao gồm nhiều loại tế bào khác, chẳng hạn như dây thần kinh, nội mô vi mạch, đại thực bào thường trú, tế bào đuôi gai, tế bào T, tế bào B và tế bào mast [21]. Thuốc kháng sinh rất cần thiết để duy trì cân bằng nội môi thành mạch thông qua việc điều chỉnh các phản ứng miễn dịch và viêm. Dưới các áp lực mạch máu khác nhau, chẳng hạn như chế độ ăn nhiều chất béo (HFD), dòng chảy bị xáo trộn với ứng suất dao động và lực cắt thấp, chấn thương cơ học và tăng huyết áp, các mạch máu sẽ trải qua sự thay đổi cấu trúc thông qua việc gây ra các phản ứng viêm và tách eNOS trong EC, tăng sinh và di chuyển VSMC, và hoạt hóa nguyên bào sợi [20]. H2 đã được báo cáo để điều chỉnh các tế bào này trong thành mạch thông qua các chức năng chống oxy hóa tự nhiên của chúng trực tiếp, hoặc thông qua điều hòa lipid, và tăng trưởng của tế bào 

Ikuroh Ohsawa và cộng sự. cho thấy uống nước giàu H2 trong 4 tháng làm giảm tổn thương xơ vữa động mạch ở chuột loại trực tiếp apolipoprotein E (chuột ApoE - / -) [16]. Uống nước giàu H2 cũng ngăn ngừa sự lắng đọng lipid trong động mạch chủ chuột do viêm nha chu bằng cách giảm nồng độ ox-LDL huyết thanh và stress oxy hóa động mạch chủ [22]. Một loạt các nghiên cứu từ nhóm Qin Shucun chỉ ra rằng tác dụng chống xơ vữa động mạch của H2 đạt được bằng cách ngăn chặn sự hoạt hóa NF-κB và sau đó ngăn chặn biểu hiện gen LDL thụ thể LDL bị oxy hóa giống lectin (LOX-1) do cytokine gây ra trong ECs [ 23]; giảm cholesterol LDL trong huyết tương và mức apolipoprotein B100 và apo B48 trong LDL, và cải thiện các chức năng HDL, bao gồm khả năng tăng cường dòng chảy cholesterol tế bào và các đặc tính chống oxy hóa [24-26]. Quan trọng hơn, H2 có thể tăng cường sự ổn định của mảng bám ở chuột loại bỏ thụ thể lipoprotein mật độ thấp (LDLR - / -) bằng cách tăng mức độ collagen và số lượng tế bào T điều hòa, giảm số lượng đại thực bào, số lượng tế bào đuôi gai và mức lipid trong mảng, cũng như ức chế căng thẳng lưới nội chất và kích hoạt con đường chống oxy hóa NF-E2 liên quan đến yếu tố-2 (Nrf2) [27]. Các nghiên cứu trong ống nghiệm cũng hỗ trợ các chức năng chống oxy hóa của H2. Môi trường giàu H2 có tác dụng chống oxy hóa và chống lão hóa lâu dài trên EC thông qua con đường Nrf2, ngay cả sau khi tiếp xúc thoáng qua với H2 [28].

Nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng tiêm H2 vào phúc mạc (99,999%, 1 ml / 100 g / ngày) ngăn ngừa phì đại mạch máu do coarctation (AAC) gây ra ở động mạch chủ trên cơ thể [29]. Tuy nhiên, chúng tôi thấy rằng H2 không ảnh hưởng đến nồng độ angiotensin II (Ang II) trong tuần hoàn, do đó tác dụng bảo vệ của H2 đối với phì đại mạch máu có thể bằng cách ngăn chặn các hoạt động của Ang II tuần hoàn trên mạch (đặc biệt là nhắm mục tiêu trong VSMC) hơn là ức chế sự tổng hợp của nó và bài tiết. Tương tự, tiêm vào màng bụng dung dịch muối giàu H2 đã được báo cáo là cải thiện tình trạng phì đại động mạch chủ và cải thiện chức năng giãn mạch phụ thuộc nội mô và chức năng phản xạ baroreflex ở chuột tăng huyết áp tự phát (SHR) [30]. Uống nước giàu H2 làm giảm sự bào mòn nội mô, thâm nhập đại thực bào và hình thành tân mạch trong mô ghép tĩnh mạch bằng cách giảm sự hoạt hóa của các dòng viêm p38 MAPK, đồng thời giảm sự biểu hiện và hoạt động của MMP-2 và MMP-9 [31]. Nước muối giàu H2 cũng ngăn ngừa tăng sản thần kinh do tổn thương bóng động mạch cảnh ở chuột bằng cách ức chế ROS và con đường tín hiệu TNF-α / NF-κB [32], và bất hoạt Ras-MEK1 / 2 - kinase1 / 2 điều hòa tín hiệu ngoại bào ( Các con đường báo hiệu ERK1 / 2) và Akt [33]. Ngoài ra, nước muối giàu H2 bảo vệ các tế bào nội mô vi mạch máu não khỏi quá trình chết rụng sau khi thiếu oxy / tái oxy hóa thông qua việc ức chế con đường truyền tín hiệu PI3K / Akt / GSK3β [34].

Hơn nữa, H2 cũng có thể ảnh hưởng đến sự tăng sinh và di chuyển của VSMCs trong ống nghiệm. Môi trường giàu H2 ức chế sự tăng sinh VSMCs do PDGF-BB gây ra [32] và 10% sự tăng sinh và di chuyển của VSMCs do FBS gây ra, đồng thời ngăn chặn sự tiến triển do FBS gây ra từ G0 / G1 đến pha S và làm tăng quá trình apoptosis của VSMCs [33 ]. Môi trường giàu H2 ức chế sự tăng sinh do Ang II và sự di chuyển của VSMCs trong ống nghiệm bằng cách ngăn chặn tín hiệu ERK1 / 2, p38 MAPK phụ thuộc ROS, c-Jun NH2-terminal kinase (JNK) và ezrin / radixin / moesin tín hiệu [29]. Tuy nhiên, nhóm Atsunori Nakao [31] chỉ ra rằng môi trường giàu H2 ức chế sự di cư của VSMC có hoặc không có FBS, nhưng không có tác dụng đối với sự tăng sinh. H2 ức chế quá trình tái cấu trúc mạch máu bằng cách cải thiện EC và chức năng lipid, ngăn chặn sự tăng sinh và di chuyển của VSMC, đồng thời làm giảm sự tích tụ tế bào viêm. Do đó,tạo một loại stent nội mạch có thể giải phóng H2 có thể là một chiến lược tốt để ngăn chặn tình trạng hẹp nội mạch.

Ảnh hưởng của H2 đối với bệnh tim

Để đáp ứng với các kích thích sinh lý bệnh, chẳng hạn như I / R cơ tim, tăng huyết áp, hoặc các tác nhân kích hoạt thần kinh, nhiều quá trình phân tử và tế bào góp phần vào việc tái cấu trúc tâm thất [35]. Sự gia tăng sản xuất endothelin-1 (ET-1), Ang II, catecholamine và các cytokine gây viêm kích hoạt các thụ thể cognate của chúng và các sự kiện truyền tín hiệu, dẫn đến hoại tử tế bào cơ tim, apoptosis, autophagy hoặc phì đại; và thúc đẩy hoạt hóa nguyên bào sợi để sản xuất collagen và các protein khác gây xơ hóa [35-37]. Gần đây, chúng tôi và những nhóm nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng H2 có thể ngăn ngừa các bệnh tim khác nhau thông qua việc ngăn chặn các bộ phận của các sự kiện truyền tín hiệu phân tử và tế bào được mô tả ở trên. 

H2 hít vào nhanh chóng được vận chuyển đến cơ tim thiếu máu cục bộ trước khi lưu lượng máu mạch vành được tái lập ở vùng bị tắc, và hít vào 2% H2 khi bắt đầu thiếu máu cục bộ và tiếp tục trong 60 phút sau khi tái tưới máu làm giảm kích thước ổ nhồi máu, giảm áp lực LV-cuối tâm trương. (LVEDP), và làm giảm quá trình tái tạo bệnh lý và cải thiện chức năng tim 30 ngày sau chấn thương I / R cơ tim [12]. Ở lợn, hít 2% H2 giúp cải thiện tình trạng choáng của cơ tim, và hít 4% chứ không phải 2% H2 làm giảm kích thước nhồi máu cơ tim [39]. Tương tự như H2, nitric oxide (NO) cũng có khả năng làm giảm kích thước ổ nhồi máu trong tổn thương I / R cơ tim [40]. Tuy nhiên, NO có độc tính tế bào bằng cách tạo ra các loại nitơ phản ứng (RNS), chẳng hạn như peroxynitrit, có thể phản ứng với tyrosine tại vị trí hoạt động của các enzym quan trọng (như Tyr6, Tyr32 và Tyr78 ở chuột GST-μ) và các thành phần tế bào [ 38, 41]. Những tác dụng phụ này có thể được đảo ngược khi hít phải H2. Thở NO cộng với H2 có thể làm giảm chấn thương tim và tăng cường phục hồi chức năng thất trái, bằng cách loại bỏ các sản phẩm phụ bất lợi của việc hít NO, nitrotyrosine [38]. Bên cạnh việc hít H2, nhóm Sun xuejun chỉ ra rằng tiêm vào màng bụng dung dịch muối giàu H2 làm giảm tổn thương I / R của cơ tim và cải thiện chức năng tim thông qua các tác dụng chống oxy hóa, chống apxe và chống viêm [14, 15]. Gần đây, nhóm Yan fei đã phát triển một hệ thống phân phối H2 có thể nhìn thấy bằng sóng siêu âm bằng cách nạp H2 vào bên trong các vi hạt nhỏ (H2-MBs) để ngăn ngừa tổn thương I / R cơ tim [42]. Hơn nữa, một nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy rằng việc bảo vệ tim bằng cách điều hòa sau giảm oxy có thể được tăng cường bằng cách truyền H2 phân tử [43]. Một nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng hít H2 (1,3% H2) trong can thiệp mạch vành qua da nguyên phát (PCI) là một lựa chọn điều trị khả thi và an toàn cho bệnh nhân nhồi máu cơ tim có ST chênh lên và có thể ngăn ngừa tái tạo thất trái bất lợi sau PCI nguyên phát [44].

Tình trạng thiếu oxy ngắt quãng, là đặc điểm chính của hội chứng ngưng thở khi ngủ, làm tăng sản xuất superoxide và tăng tốc độ tái tạo thất trái bất lợi [45]. Hít H2 ở nồng độ thấp (1,3 vol / 100 vol) làm giảm rối loạn lipid máu do thiếu oxy ngắt quãng, stress oxy hóa, đồng thời ngăn ngừa phì đại tế bào cơ tim và xơ hóa quanh mạch trong cơ tim thất trái của chuột C57BL / 6J [46]. Hít phải H2 (3.05 vol / 100 vol) của chuột hamster bệnh cơ tim (CM) ức chế stress oxy hóa và làm giảm biểu hiện gen BNP, β-MHC, c-fos và c-jun của phôi, do đó bảo tồn chức năng tim ở chuột lang CM [47].

Bên cạnh các bệnh tim thiếu máu cục bộ và hội chứng ngưng thở khi ngủ ở trên, sự hoạt hóa thần kinh, chẳng hạn như β-adrenoceptor và kích thích Ang II, tăng huyết áp, sẽ góp phần vào chứng phì đại tim và suy tim [13]. Nghiên cứu gần đây của chúng tôi chỉ ra rằng tiêm H2 vào phúc mạc bảo vệ chống lại isoproterenol (ISO, những con chuột được tiêm H2 trong 7 ngày trước khi tiêm dưới da ISO, và sau đó nhận ISO với H2 trong 7 ngày nữa) gây ra phì đại và rối loạn chức năng tim in vivo và giàu H2 môi trường làm giảm phì đại tế bào cơ tim qua trung gian ISO in vitro [13]. H2 phát huy tác dụng bảo vệ của nó bằng cách gián đoạn trực tiếp biểu hiện NADPH oxidase và giảm bớt tổn thương ty thể, điều này dẫn đến việc ức chế sự tích tụ ROS, và sau đó chặn tín hiệu ERK1 / 2, p38 và JNK xuôi dòng. Tuy nhiên, dữ liệu chưa được công bố của chúng tôi cho thấy nếu ISO được cung cấp theo sau là H2 (H2 được đưa ra một giờ trước khi tiêm ISO) vào cùng ngày lần đầu tiên, H2 không ngăn chặn được ISO (5mg / kg, 10 ngày, tiêm trong phúc mạc) gây ra phì đại tim ở chuột . Mô hình thử nghiệm trên chuột cũng chỉ ra rằng H2 có thể ngăn chặn quá trìnhhoạt động quá mức do ISO gây ra trong tế bào cơ tim cả in vivo và in vitro [48]. Tương tự, hít H2 2% làm giảm tổn thương I / R cơ tim bằng cách làm giảm căng thẳng lưới nội chất tim và quá trình tự động [49]. Hơn nữa, H2 bảo vệ cơn nhồi máu cơ tim cấp do ISO liều cao ở chuột bằng các hoạt động chống oxy hóa và chống viêm [50]. Tác dụng bảo vệ của H2 đối với chứng phì đại tim cũng đã được xác nhận trong SHR. H2 làm giảm phì đại tâm thất trái trong SHR thông qua ngăn chặn quá trình viêm, giảm stress oxy hóa, bảo tồn chức năng của ty thể và ức chế cục bộ mức Ang II trong tâm thất trái [51].

Ghép tim vẫn là phẫu thuật được lựa chọn cho những bệnh nhân bị suy tim nặng và bệnh tim bẩm sinh không thể phẫu thuật [52]. Tuy nhiên, quy trình ghép tim bắt buộc phải bảo quản lạnh và tái tưới máu ấm cho các mảnh ghép tim và dẫn đến tổn thương I / R ở một mức độ nhất định ở tất cả các mảnh ghép [18, 53]. Tổn thương xảy ra trong quá trình bảo quản hoặc tái tưới máu có thể ảnh hưởng đến chức năng tim sau khi ghép tim. Giảm chấn thương rất quan trọng để bảo tồn chức năng tim. Quan trọng là, Histidine-Tryptophan – Ketoglutarate (HTK) giàu H2, hít H2, uống nước giàu H2 hoặc tắm nước giàu H2 có khả năng ức chế stress oxy hóa, ức chế các phản ứng miễn dịch và viêm, cải thiện chức năng của ty thể và chuyển hóa năng lượng, tăng cường sự sống sót của mảnh ghép, và làm giảm tổn thương tim trong quá trình bảo tồn hoặc tái tưới máu trong ghép tim

H2 có các hoạt động toàn diện của tim.

 Dùng H2 bảo vệ chống lại quá trình tái tạo tim và cải thiện chức năng tim do I / R gây ra, tình trạng thiếu oxy ngắt quãng, hoạt hóa thần kinh, tăng huyết áp và chấn thương cấy ghép. Tuy nhiên, còn một chặng đường dài để phát triển H2 thành một loại thuốc điều trị suy tim trên lâm sàng.

Ảnh hưởng của H2 trong các bệnh chuyển hóa

Hội chứng chuyển hóa (MS), bao gồm béo phì, kháng insulin, tăng đường huyết, tăng huyết áp, tăng triglyceride VLDL và cholesterol HDL thấp, là yếu tố nguy cơ chính của bệnh tiểu đường loại 2 và các bệnh tim mạch [56-58]. Sinh lý bệnh của MS phần lớn là do đề kháng insulin với lượng axit béo tăng quá mức liên quan, và trạng thái tiền viêm có lẽ cũng góp phần vào hội chứng [56, 58]. Hơn nữa, tình trạng viêm, kháng insulin và nhiễm mỡ gan ảnh hưởng lẫn nhau tạo thành một vòng luẩn quẩn [59-65]. Do đó, nhắm mục tiêu các phản ứng viêm và chuyển hóa lipid là những chiến lược quan trọng để điều trị các bệnh chuyển hóa. Điều thú vị là H2 có khả năng điều chỉnh quá trình viêm và chuyển hóa lipid.

Uống nước giàu H2 trong thời gian dài giúp cải thiện rõ rệt tình trạng béo phì, tăng đường huyết và triglycerid huyết tương của chuột db / db bị tiểu đường [66]. H2 tích tụ trong gan với glycogen sau khi uống nước giàu H2. H2 làm giảm rõ rệt mức độ căng thẳng oxy hóa ở gan và cải thiện gan nhiễm mỡ ở db / db cũng như chuột béo phì do ăn kiêng [66]. H2 tăng cường biểu hiện của hormone gan, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 21 (FGF21), có chức năng tăng cường tiêu thụ axit béo và glucose, đồng thời kích thích chuyển hóa năng lượng ở chuột db / db [66]. Tác dụng có lợi của nước giàu H2 cũng được xác định ở những bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa tiềm ẩn. Uống nước giàu H2 làm giảm các chất phản ứng với axit thiobarbituric (TBARS) trong nước tiểu và nồng độ LDL-cholesterol trong huyết thanh, làm tăng enzym chống oxy hóa superoxide dismutase (SOD) và HDL-cholesterol, đồng thời cải thiện chức năng HDL ở những bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa tiềm ẩn [26, 67] . Tương tự, nước giàu H2 kích hoạt chất vận chuyển cassette ATP-Binding A1 phụ thuộc vào efflux ex vivo và cải thiện chức năng HDL ở bệnh nhân tăng cholesterol máu [68]. Nước giàu H2 cũng cải thiện chuyển hóa lipid và glucose ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 hoặc rối loạn dung nạp glucose [17]. Hơn nữa, một nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng tiêm H2 dưới da cải thiện đáng kể bệnh đái tháo đường típ 2 và các kết cục liên quan đến bệnh thận do đái tháo đường trên mô hình chuột [69]. Do đó, các kết quả từ động vật và các thử nghiệm lâm sàng đều chỉ ra rằng uống nước giàu H2 cho thấy tác dụng hữu ích trong việc cải thiện các bệnh chuyển hóa.

Nguồn : https://www.karger.com/Article/FullText/489737

Người dich : Nước Thần Kỳ