LIỆU PHÁP HYDRO PHÂN TỬ CHO BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP VÀ CÁC BỆNH LIÊN QUAN

GIỚI THIỆU

Viêm khớp dạng thấp (RA) là một bệnh viêm mãn tính ảnh hưởng đến khoảng 1% dân số. Nó được đặc trưng bởi tình trạng rối loạn khớp không thể hồi phục kèm theo sự phá hủy xương và sụn, gây ra bệnh tật nghiêm trọng. Ngoài ra, tình trạng viêm mãn tính liên quan đến RA có thể làm tăng nguy cơ xơ vữa động mạch, là nguyên nhân đáng kể gây tử vong do suy tim mạch [1, 2]. Xơ vữa động mạch liên quan đến RA tiến triển nhanh chóng, ngay cả khi không có các yếu tố nguy cơ thông thường, chẳng hạn như tăng huyết áp, đái tháo đường hoặc béo phì. Do đó, mục đích của liệu pháp RA không chỉ bao gồm cải thiện hoạt động của bệnh, thường được ước tính bởi rối loạn khớp và các dấu hiệu viêm, mà còn kiểm soát tình trạng viêm toàn thân và không đáng kể của các tế bào nội mô. Tiến bộ gần đây của các liệu pháp kháng cytokine đang cải thiện nguy cơ mắc bệnh tim mạch (CVD) [3].

Mặc dù căn nguyên chưa được biết rõ, nhưng RA chắc chắn có liên quan đến các rối loạn tự miễn dịch, và cơ chế bệnh sinh của nó đã được nghiên cứu rõ ràng [2]. Các tế bào T phản ứng tự động thâm nhập vào mô hoạt dịch sẽ thúc đẩy phản ứng miễn dịch, dẫn đến sản xuất quá mức các cytokine gây viêm như yếu tố hoại tử mô alpha (TNFα), interleukin 1 (IL-1) và interleukin 6 (IL-6). Theo đó, liệu pháp sớm dựa trên sự thay đổi sinh học tích cực của bệnh bằng cách kiểm soát các tế bào T hoạt dịch và / hoặc giảm mức độ của các cytokine. Thật không may, cách tiếp cận này đã đạt được thành công điều trị hạn chế, đặt ra vấn đề rằng các yếu tố điều tiết quan trọng đã bị thiếu trong mô hình cơ học hiện có của RA. Các loại oxy phản ứng (ROS) có thể là một trong những yếu tố điều tiết chưa được xác định. Dịch khớp và máu ngoại vi của bệnh nhân RA có nồng độ cao các phân tử tạo ROS và ROS, bao gồm các gốc superoxide, peroxide, hydroxyl và các loại nitơ phản ứng như peroxynitrite [4-6]. Chúng oxy hóa các thành phần tế bào và ngoại bào khác nhau, bao gồm nucleotide, DNA, protein, polysaccharide và lipid, bằng cách sử dụng các gốc tự do chưa ghép đôi của chúng. Trong số này, 8-hydroxyguanin (8-OHdG), được tạo ra bởi quá trình oxy hóa các gốc guanin trong DNA và cả trong các vùng nucleotide, được coi là quan trọng [7-9]. 8-OHdG là một dấu ấn sinh học tiêu chuẩn cho stress oxy hóa. Nhiều nghiên cứu đã báo cáo rằng 8-OHdG tích tụ trong các bệnh liên quan đến stress oxy hóa, chẳng hạn như ung thư, đái tháo đường, bệnh Alzheimer, tăng huyết áp, bệnh tim mạch, hội chứng chuyển hóa và bệnh tự miễn [10-16]. Mức 8-OHdG tăng cao đã được báo cáo trong RA [17, 18] và xơ vữa động mạch [19].

Trong thập kỷ qua, người ta đã chứng minh rằng hydro phân tử (H2) loại bỏ một cách chọn lọc gốc hydroxyl có phản ứng cao trong tế bào nuôi cấy và sinh vật sống [20, 21]. H2 nhắm vào các gốc hydroxyl, nhưng không phải là siêu oxit, peroxit, hoặc oxit nitric, là những phân tử quan trọng đối với sinh vật [22]. Gần đây, người ta đã chứng minh rằng tiêu thụ nước có nồng độ hydro phân tử cao (4-5 ppm trong nước) giúp cải thiện đáng kể hoạt động của bệnh và giảm stress oxy hóa trong RA [23]. H2 dường như bổ sung hoặc cung cấp một chất thay thế cho liệu pháp thông thường bằng cách giảm stress oxy hóa và cải thiện tổn thương liên quan đến RA, đặc biệt là trong giai đoạn đầu của bệnh và trong trường hợp Kháng thể chống lại RA âm tính peptide citrullinated (ACPA) theo chu kỳ. Trong bài tổng quan này, các ứng dụng tiềm năng của các liệu pháp H2 mới, cho cả chẩn đoán và điều trị RA, sẽ được thảo luận. Ngoài ra, kỳ vọng có thể ngăn ngừa RA và xơ vữa động mạch liên quan bằng cách tiêu thụ nhiều nước H2 hàng ngày cũng được đề cập.

SỰ PHÁT SINH CỦA ROS được tạo ra như một sản phẩm phụ không thể tránh khỏi của quá trình trong phosphoryl hóa hiếu khí [24]. Mặt khác, trong các giai đoạn viêm của RA, sự xâm nhập hoặc tăng sinh của các tế bào hoạt hóa miễn dịch trong bao hoạt dịch tích cực tạo ra ROS thông qua hệ thống oxidase NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) (Nox) [25-27]. Trong số các ROS được tạo ra tích cực, anion superoxide là sản phẩm chính và được giải phóng vào chất nền ngoại bào cũng như được cô lập trong lysosome. Superoxide sau đó được chuyển đổi thành hydrogen peroxide một cách tự phát hoặc xúc tác bởi superoxide dismutase (SOD) [28]. Sau đó, hydro peroxit có thể được chuyển thành nước nhờ catalase (CAT) [29]. Khi có mặt của sắt (Fe2 +) hoặc các ion kim loại chuyển tiếp khác, hydrogen peroxide được chuyển thành các gốc hydroxyl thông qua phản ứng Fenton [30]. Các ion sắt cũng có khả năng chuyển đổi superoxide và hydrogen peroxide thành gốc hydroxyl bằng phản ứng Haber-Weiss [31]. Hệ thống giảm ROS cũng được thực hiện bởi một cơ chế khác liên quan đến GPx và GST; cơ chế này yêu cầu giảm glutathione (GSH) như một đồng yếu tố. Glutathione peroxidase (GPx) khử hydrogen peroxide thành nước [29] và glutathione S-transferase (GST) xúc tác các quá trình giải độc khác nhau bằng cách liên hợp GSH, bao gồm cả ROS [32]. Nhìn chung, các quá trình tạo ROS này, bắt đầu từ việc sản xuất superoxide bằng hệ thống Nox, đóng một vai trò quan trọng trong các cơ chế bảo vệ. Đồng thời, các cơ chế bảo vệ này được trang bị SOD, CAT, GPx và GST, để bù đắp độc tính do ROS gây ra. ROS được tạo ra bởi tình trạng viêm nặng hoặc mãn tính có thể vượt quá khả năng của các enzym chống oxy hóa tương ứng, dường như gây ra sự mất cân bằng trong trạng thái oxy hóa khử [33]. Đặc biệt là trong những điều kiện như vậy, gốc hydroxyl thặng dư không hạn chế bởi vì hệ thống giải độc cụ thể không được biết là tồn tại trong các tế bào sống. Nó có khả năng gây ra phần lớn độc tính tế bào liên quan đến ROS do phản ứng nhanh và bừa bãi của nó [34].

VAI TRÒ CỦA ROS TRONG CÁC TRƯỜNG HỢP KHÔNG PHỤ THUỘC Ở RA Stress oxy hóa điều chỉnh một số quá trình tế bào, bao gồm cả các con đường tín hiệu chịu trách nhiệm cho các phản ứng viêm. Trạng thái hoạt hóa của các chất trung gian truyền tín hiệu được điều chỉnh bởi các biến đổi qua trung gian ROS / GSH của các nhóm thiol (R-SH) của chúng [33]. Quá trình sản xuất ROS dư thừa phá vỡ sự cân bằng oxy hóa khử này và khuếch đại các phản ứng viêm thông qua NF-κB. Yếu tố phiên mã hàng đầu này gây ra sự phiên mã của một số cytokine gây viêm. Tất cả ROS được mô tả ở trên gây ra sự mất cân bằng của trạng thái oxy hóa khử trong mô bị viêm, dẫn đến việc kích hoạt NF-κB và các yếu tố phiên mã liên quan. NF-κB là chất điều hòa trung tâm của phản ứng viêm tế bào vì nó kiểm soát nhiều gen liên quan đến tình trạng viêm [35, 36]. Nó gây ra sự phiên mã của một số cytokine tiền viêm bao gồm TNFα, IL-1 và IL-6, đóng vai trò quan trọng trong sự tiến triển của RA và do đó là mục tiêu của thuốc điều trị. Trong số này, TNFα đóng một vai trò quan trọng trong tình trạng viêm dai dẳng của màng hoạt dịch RA, thông qua sự kích thích của stress oxy hóa [36, 37]. TNFα, được tạo ra ở hạ lưu của phức hợp phiên mã NF-κB, tái hoạt hóa NF-κB bằng cách giải phóng nó khỏi I-κB, ở trạng thái ổn định phosphoryl hóa và bất hoạt NF-κB bằng cách tạo phức với yếu tố phiên mã này [38, 39]. Theo cách này, “Vòng 1” hoạt động như một cơ chế phản hồi tích cực trong hệ thống NF-κB và TNFα và thúc đẩy phản ứng viêm (xem “Vòng 1” trong Hình ).

Trong mô hoạt dịch, mức độ cao của các cytokine tiền viêm kích hoạt và tuyển mô bạch cầu trung tính, nguyên bào sợi hoạt dịch và đại thực bào, góp phần vào việc sản xuất quá mức ROS bởi hệ thống Nox. ROS này đi ngược dòng NF-κB, tạo ra một vòng phản hồi tích cực khác trong con đường viêm hoạt dịch (xem “Vòng 2” trong Hình). Những vòng này kích thích sản xuất ROS và các cytokine tiền viêm, cả hai đều góp phần vào sự tích tụ của stress oxy hóa. Ngoài stress oxy hóa, NF-κB cũng kích thích hoạt động phân giải protein. Các enzym phân giải protein đóng vai trò trung tâm trong việc phá hủy sụn và xương liên quan đến RA. Các cytokine bao gồm TNFα hoặc IL-1 kích hoạt các nguyên bào sợi hoạt dịch và đại thực bào để sản xuất các enzym phá hủy sụn, chẳng hạn như metalloproteinase (MMP), bao gồm MMP-1 và MMP-3. Chúng được cho là được tiết ra từ các nguyên bào sợi hoạt dịch và đại thực bào, đặc biệt là ở các khớp xương dạng thấp tiến triển và có thể làm suy giảm axit hyaluronic, proteoglycan và collagen tạo nên sụn [40]. Ngoài ra, tế bào chondrocytes được kích thích bởi IL-1 tiết ra MMP-3 và thúc đẩy sự hấp thụ của xương dưới sụn [41, 42]. MMP-3 được coi là một protease quan trọng trong quá trình phá hủy khớp RA vì nồng độ MMP-3 trong huyết thanh của bệnh nhân RA có tương quan với hoạt động của bệnh [43]. Ngoài ra, sự hoạt hóa TNFα dẫn đến sự biểu hiện tăng cao của các phân tử, chẳng hạn như RANKL (chất hoạt hóa thụ thể của phối tử NF-κB), liên quan đến sự hủy xương [44]. Sự biểu hiện của RANKL trong nguyên bào sợi hoạt dịch dẫn đến sự biệt hóa của các tế bào tiền thân của tế bào hủy cốt biểu hiện RANK trên bề mặt của chúng. Các tế bào tiền thân, bao gồm bạch cầu đơn nhân, thâm nhập vào mô hoạt dịch, trưởng thành thành các tế bào hủy xương - tế bào chính chịu trách nhiệm cho sự hấp thụ của xương - chịu trách nhiệm về sự bào mòn xương liên quan đến RA [2, 45]. Một lần nữa, ROS nằm ở thượng nguồn của các cytokine này, là nguyên nhân gián tiếp gây ra sự phá hủy sụn và xương ở các khớp của bệnh nhân RA (Hình ). Người ta cũng thảo luận rằng chất lỏng hoạt dịch trong RA thiếu oxy và sự tái tưới máu của hoạt dịch dường như kích thích dòng chảy oxy hóa khử bao gồm NF-κB [36].

Các liệu pháp chống viêm thành công gần đây nhắm vào TNFα dường như được cho là làm phá vỡ Vòng viêm 1. Những phát hiện này cho thấy rằng phương pháp điều trị nhắm vào vòng khuếch đại ROS-TNFα sẽ làm giảm đáng kể tổn thương qua trung gian viêm ở khớp của bệnh nhân RA. Như đã thấy trong (Hình 11), liệu pháp phá vỡ vòng lặp phản hồi ROS có thể hiệu quả và cần thiết để ngăn ngừa thiệt hại liên quan đến

TÁC HẠI TRỰC TIẾP  DO ROS Hoạt động phân giải protein không phải là nguồn duy nhất của sự phá hủy sụn và xương liên quan đến RA. ROS cũng có tác động trực tiếp khi chúng oxy hóa và làm suy giảm các thành phần chính của sụn và xương, bao gồm collagen và axit hyaluronic (HA) [6]. Nhiều nghiên cứu đã phát hiện các sản phẩm của phản ứng ROS trong huyết thanh cũng như trong dịch khớp của bệnh nhân RA [5]. Sự hiện diện của axit hyaluronic ở trạng thái giảm và thâm nhiễm bạch cầu dồi dào là những đặc điểm chung của dịch khớp RA. Sự suy thoái của HA, ít nhất một phần, là kết quả của sự phân mảnh bởi gốc hydroxyl [6, 46, 47]. Sự giảm độ nhớt của dịch khớp ở bệnh nhân RA được cho là do sự suy giảm HA như vậy. Các gốc hydroxyl cũng làm thay đổi collagen, dẫn đến việc hình thành các liên kết chéo hoặc phân mảnh của protein [48, 49]. Collagen bị phân hủy như vậy dường như dễ bị proteinase phân cắt hơn trong dịch khớp. Các quá trình thoái hóa này và quá trình tái tạo mô tiếp theo của mô hoạt dịch có thể mời gọi các hoạt động thực bào và proteinase, dẫn đến việc cảm ứng ROS-cytokine gây viêm được kích hoạt ‘Vòng 1 và Vòng 2’, như được thể hiện trong (Hình 1). Phản hồi tích cực do tích tụ các sản phẩm bị oxy hóa có thể làm trầm trọng thêm tình trạng bào mòn sụn và xương, và dẫn đến phá hủy khớp. Do đó, việc bảo vệ các thành phần khớp khỏi sự suy thoái trực tiếp bởi ROS đại diện cho một mục tiêu tiềm năng khác của liệu pháp RA.

LIÊN KẾT DI TRUYỀN VÀ VAI TRÒ CỦA ROS TRONG TBCN Các biến đổi di truyền trong vùng kháng nguyên bạch cầu người (HLA) chiếm gần một nửa các yếu tố nguy cơ liên quan đến di truyền của RA. Ví dụ, những bệnh nhân mang epitope dùng chung (SE) - vùng mã hóa trình tự axit amin QKRAA, QRRAA hoặc RRRAA - trong vùng siêu biến thứ ba của kháng nguyên bạch cầu người-DRB1 (HLA-DRB1) có tính nhạy cảm cao phát triển RA [50, 51]. Nguy cơ đối với RA được báo cáo là 15% đối với cặp song sinh đơn hợp tử mang SE [52], so với 1% ở dân số chung. Mô hình này dự đoán không chỉ tính nhạy cảm với RA mà còn dự đoán mức độ nặng của tiên lượng [51]. Gần đây, người ta đã công nhận rằng sự kết hợp của SE với các yếu tố khác như đa hình di truyền và / hoặc môi trường tương tác để làm tăng tính nhạy cảm với RA. Đầu tiên, người ta đã báo cáo rằng các tương tác tích cực đáng kể giữa HLA-DRB1-SE và hút thuốc lá và tự kháng thể có tên ACPA gây ra nguy cơ khởi phát RA cao nhất [53, 54]. Thứ hai, các đột biến chức năng trong enzym chống oxy hóa GST có liên quan đến việc tăng tính nhạy cảm di truyền của bệnh nhân RA khi họ làm tăng stress oxy hóa. Kiểu gen GST Mu-1 (GSTM1-null), dẫn đến ức chế hoàn toàn hoạt động của enzym, tạo ra các tương tác cộng thêm đáng kể với HLA-DRB1-SE về nguy cơ dương tính với ACPA ở bệnh nhân RA [55]; nghiên cứu này cung cấp bằng chứng rằng stress oxy hóa làm tăng tính nhạy cảm đối với sự phát triển của RA.

Stress oxy hóa có thể tham gia vào căn nguyên của RA thông qua tương tác trực tiếp với DNA. Ví dụ, 8-OHdG được tạo ra bởi quá trình oxy hóa các gốc guanin của DNA và cũng có trong các vùng nucleotide [7-9]. Nó có khả năng gây đột biến cao vì nó kết hợp với adenin cũng như cytosine. Tính chất này gây ra đột biến chuyển đoạn trong quá trình sao chép DNA. Do đó, có khả năng ROS có thể gây ra các đột biến soma dẫn đến thay đổi chức năng protein và / hoặc khả năng sinh miễn dịch và hoạt động như các biểu mô mới [56-58]. Chúng có thể tiếp tục kích hoạt hệ thống miễn dịch [58, 59]. Mức 8-OHdG tăng cao đã được báo cáo trong RA [17, 18]. Tuy nhiên, các đột biến soma của DNA bộ gen dường như không phải chịu trách nhiệm tạo ra kháng nguyên tự động trong RA. Nếu có, người ta sẽ mong đợi các biểu mô đồng nhất và ổn định trong túi APC trong mô hoạt dịch; tuy nhiên, chúng chưa bao giờ được phát hiện ngay cả sau khi nghiên cứu sâu rộng.

 Một khả năng khác là ROS nguyên tố phản ứng miễn dịch thông qua tác động lên DNA ty thể (mtDNA). Tế bào có nhiều bản sao của ti thể, có bộ gen riêng lẻ dễ bị đột biến do ROS [60-62]. Các đột biến của mtDNA đã được báo cáo là có liên quan đến RA [63]. Có khả năng lớn hơn một chút rằng các đột biến của mtDNA chịu trách nhiệm tạo ra phản ứng miễn dịch mồi vì nó sẽ khó chứng minh hơn. Các đột biến có thể xảy ra trong mtDNA và năm peptit đột biến có khả năng đại diện cho một SE đã được xác định ở bệnh nhân RA [64].

Về vai trò tiềm năng của ROS trong căn nguyên RA, các cân nhắc phổ biến hơn liên quan đến các quá trình từ DNA. Ví dụ, axit nucleic gây đột biến, 8-hydroxy-guanosine, cũng gây ra sự ức chế một phần kiểu hình trong quá trình phiên mã [65]. Có khả năng là các protein lỗi sẽ được xác định là các phân tử lạ và có chức năng như các biểu mô mới [5, 58]. Các protein lỗi với các sửa đổi thay thế sau dịch mã cũng được đưa vào giả thuyết này. Các kháng thể đối với các protein sau dịch mã có chứa citrulline được phát hiện rất cao, đặc biệt là ở những bệnh nhân RA có tiên lượng xấu. Mặc dù mối quan hệ giữa ROS và mất khả năng chống chịu với protein citrullin vẫn chưa rõ ràng, nhưng sự thay đổi cấu trúc của các mô-típ peptit gây ra bởi quá trình thay đổi oxy hóa có thể đóng một vai trò nào đó. Bởi vì những kháng nguyên đó bị oxy hóa sau phiên mã hoặc sau dịch mã, chúng dường như khá không đồng nhất. Nếu có khả năng các kháng nguyên không đồng nhất như vậy có thể kích hoạt phản ứng miễn dịch một cách nhất quán, thì có vẻ như chúng phải có cấu trúc chung hoặc các ký tự điện hóa tương hỗ, đặc biệt là trong các điều kiện oxy hóa. Giả thuyết này sẽ thiết lập một vòng lặp thứ ba, liên quan đến ROS, trong con đường viêm (xem Vòng 3 trong Hình 11), liên quan đến việc tạo mồi của phản ứng miễn dịch tự động để thiết lập các bản sao tế bào T nhớ chống lại các tân biểu mô được trình bày trên các tế bào trình diện kháng nguyên. (APC). Ở trạng thái, việc điều chỉnh giảm ROS dường như làm giảm các tân biểu mô của RA.

ATHEROSCLEROSIS LIÊN KẾT VỚI RA Xơ vữa động mạch là một bệnh đồng mắc phổ biến của RA, và là nguyên nhân chính của các bệnh tim mạch (CVDs) và làm tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân RA [66, 67]. Trong khi cơ chế bệnh sinh của xơ vữa động mạch thường liên quan đến các yếu tố nguy cơ cổ điển, bao gồm tăng huyết áp, béo phì hoặc hút thuốc, xơ vữa động mạch liên quan đến RA thường xảy ra độc lập với các yếu tố này. Thay vào đó, các đợt viêm phổ biến đối với cả RA và xơ vữa động mạch, bao gồm cả các cytokine tiền viêm và ROS xuất hiện chịu trách nhiệm về mối liên quan giữa các rối loạn này (xem sơ đồ Hình 22). Các con đường viêm này ảnh hưởng đến cấu trúc nội mô trong mạch máu cũng như các mô hoạt dịch trong RA. Superoxide, được sản xuất bởi tế bào nội mô và tế bào cơ trơn thông qua con đường Nox bao gồm Nox1, Nox2, Nox4 và Nox5, được cho là có liên quan đến rối loạn chức năng nội mô và sự tiến triển liên quan đến ROS của xơ vữa động mạch [68-71]. Trong trường hợp xơ vữa động mạch, LDL bị oxy hóa, nằm ở hạ lưu của giao điểm của những con đường này, gây ra sự hình thành các mảng bám gây ra tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch [72, 73]. Sự phát triển của xơ vữa động mạch ở bệnh nhân RA được bắt đầu bởi sự thay đổi kiểu hình nội mô để đáp ứng với một lượng lớn các kích thích độc hại. Sự gia tăng biểu hiện của các phân tử kết dính như phân tử kết dính gian bào 1 (ICAM-1), phân tử kết dính tế bào mạch máu-1 (VCAM-1) và E-selectin, tăng cường các cytokine tiền viêm (TNF-α, IL-1, interferon-γ), và sự gia tăng ứng suất oxy hóa bắt đầu tình trạng này [33]. Người ta báo cáo rằng chỉ riêng việc điều hòa biểu hiện TNFα, có thể gây rối loạn chức năng mạch máu [74]. Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng TNFα trong động mạch, với liều 80 hoặc 240 ng / phút trong 30 phút, dẫn đến viêm mạch cấp tính liên quan đến cấu trúc nội mô bị suy giảm. Gần đây, người ta đã báo cáo rằng liệu pháp kháng TNFα có thể cải thiện sự tiến triển của xơ vữa động mạch ở bệnh nhân RA [3, 75]. Những kết quả này chỉ ra rằng cơ chế bệnh sinh của xơ vữa động mạch trong RA là do con đường viêm TNFα / ROS được chia sẻ tại điểm giao cắt giữa Vòng 1 và 2 như được thể hiện trong (Hình 22). Theo đó, ROS nên đại diện cho một mục tiêu điều trị thích hợp để điều trị cả RA và xơ vữa động mạch liên quan.

TIỀM NĂNG TRỊ LIỆU CỦA HYDRO PHÂN TỬ (H2) VỚI VIÊM KHỚP (RA) Tổng quan này đã nhấn mạnh nhiều vai trò của ROS trong sự phát triển của RA và xơ vữa động mạch, như là tác nhân gây hại độc hại, trong việc khuếch đại phản ứng viêm phụ thuộc NF-B và là tác nhân gây đột biến. Do đó, các phương pháp điều trị mới nên nhắm mục tiêu giảm ROS trong tuần hoàn và trong các khớp của bệnh nhân RA. Trong 30 năm qua, một số nghiên cứu lâm sàng đã đánh giá tiềm năng của các liệu pháp chống oxy hóa đối với RA bằng cách sử dụng chủ yếu các dạng tổng hợp của SOD hoặc edaravone ROS xác thối [76-79]. Tuy nhiên, những kết quả này không xác định rõ ràng liệu những chất nhặt rác này có làm giảm hoạt động bệnh ở bệnh nhân RA một cách hiệu quả hay không. Hơn nữa, không ai trong số họ nhắm mục tiêu gốc hydroxyl, có vẻ như chịu trách nhiệm cho hầu hết các thiệt hại do ROS gây ra. Không giống như superoxide, có thể được loại bỏ bởi SOD, gốc hydroxyl không thể bị loại bỏ bởi một enzyme. Do đó, các chiến lược chống oxy hóa được hình dung cho đến nay đã không giải quyết được thành viên phá hoại nhất của họ ROS. Xem xét sự liên quan trung tâm của ROS trong các con đường viêm của RA và gốc hydroxyl là loài độc nhất, người ta sẽ mong đợi các liệu pháp nhắm vào gốc này để điều trị hiệu quả.

Một chất chống oxy hóa đã cho kết quả đầy hứa hẹn là hydro phân tử (H2). Hydro phân tử phản ứng với và khử độc gốc hydroxyl mà không tạo thành các gốc khác [21, 80]. Trong vòng một thập kỷ qua, H2 đã được khám phá trong điều trị stress oxy hóa. Nhiều nghiên cứu trên động vật đã cho thấy tiềm năng điều trị của H2 đối với các bệnh liên quan đến ROS [22], và đã được sử dụng trong một số điều trị lâm sàng, chẳng hạn như đái tháo đường týp II, hội chứng chuyển hóa, chạy thận nhân tạo, các bệnh về cơ và nhồi máu thân não cấp tính. [81-85]. Tiềm năng điều trị của H2 lần đầu tiên được thể hiện bằng cách sử dụng mô hình cho bệnh viêm gan mãn tính liên quan đến sán máng. Trong nghiên cứu, gan của những con chuột bị nhiễm sán máng được bảo vệ khỏi chứng viêm mãn tính bằng cách điều trị với 0,7 MPa hydro trong hai tuần [21]. Hơn nữa, nó cũng đã được chứng minh rằng H2 loại bỏ một cách chọn lọc gốc hydroxyl trong tế bào nuôi cấy và sinh vật sống [20]. Ngoài khả năng điều trị để loại bỏ các gốc hydroxyl, H2 còn được sử dụng bởi các thợ lặn biển sâu để ngăn ngừa bệnh giảm áp, nơi mà tính an toàn của nó đã được thiết lập [86, 87]. Trong các ứng dụng thực tế và thử nghiệm của H2, không có tác dụng phụ nào được báo cáo.

Gần đây, chúng tôi đã báo cáo rằng H2 là phân tử hiệu quả không chỉ để sử dụng bù trừ cùng với không đủ thuốc chống thấp khớp mà còn để sử dụng chẩn đoán hoặc đơn trị liệu ở giai đoạn đầu ở bệnh nhân RA [23]. Trong nghiên cứu, bệnh nhân được sử dụng nước có chứa 4-5 ppm H2 (nước có H2 cao). Bằng cách uống 500 ml nước có hàm lượng H2 cao hàng ngày trong bốn tuần, tình trạng stress oxy hóa đã được giảm thiểu một cách hiệu quả và hoạt động của bệnh ở RA được cải thiện đáng kể. H2 dường như đã bổ sung cho liệu pháp RA thông thường bằng cách giảm stress oxy hóa. Ít nhất là trong giai đoạn đầu của tiến triển bệnh và trong số những bệnh nhân âm tính với ACPA, H2 dường như có khả năng hỗ trợ chẩn đoán và điều trị RA không tích cực hoặc thoáng qua. Cũng xem xét các cơ chế vượt qua được thể hiện trong (Hình 22), chúng tôi hy vọng rằng sự phát triển của xơ vữa động mạch ở bệnh nhân RA có thể bị làm chậm lại hoặc thậm chí bị ngăn chặn bởi sự hấp thu H2 hàng ngày (được hiển thị trong Hình 22).

Nhiều câu hỏi liên quan đến hiệu quả của H2 trong điều trị RA vẫn còn. Trong số những lo ngại được các chuyên gia trong lĩnh vực này bày tỏ là thời gian cư trú ngắn và lượng H2 cực kỳ thấp trong nước uống với 1,6 ppm H2 cao nhất so với 2% khí H2 hít vào. Sự khác biệt hơn 100 lần khác biệt giữa chúng, ngay cả khi chúng có vẻ có tác dụng sinh học tương tự đối với sinh vật, đã được thảo luận trước đây [80]. Các tác giả đã đề xuất khả năng của H2 đối với một bộ điều chế tín hiệu dạng khí để giải thích các cơ chế chưa biết về tác dụng của H2. Một mối quan tâm khác là liên quan đến sự thay đổi biểu hiện gen đã được đo phản ứng với H2, bằng cách sử dụng phân tích microarray DNA [88]. Trong nghiên cứu này, H2 gây ra sự điều hòa lên 548 và điều hòa giảm 695 gen trong gan chuột. Trong số này, đặc biệt nổi bật là cơ chế điều hòa các gen liên quan đến oxy hóa khử. Các kết quả đưa ra khả năng rằng, mặc dù rất ít về độ lớn, nhưng nhiều tác động lên sự biểu hiện gen do H2 gây ra có thể làm thay đổi các phản ứng phân tử gián tiếp trong một sinh vật. Hơn nữa, các cơ chế bổ sung liên quan đến các sản phẩm của gốc hydroxyl vẫn chưa được biết. Tôi thảo luận một số trong số chúng trong phần tiếp theo.

KỲ VỌNG VỀ VIỆC SỬ DỤNG H2 ĐỂ PHÒNG NGỪA RA VÀ BỆNH VIÊM KHỚP Trong nghiên cứu của chúng tôi, H2 dường như có ảnh hưởng ngay cả trong thời gian rửa trôi khi bệnh nhân không uống nước có hàm lượng H2 cao trong 4 tuần [23]. Sự tồn tại của hiệu ứng này không thể được giải thích bằng cách loại bỏ liên tục gốc hydroxyl. Người ta tin rằng H2 xâm nhập vào tế bào, nhân và thậm chí vào ti thể của các mô khác nhau bằng cách khuếch tán khí [22]. H2 được sử dụng qua nước H2 cao cũng như nước bão hòa H2 (chứa 1,6ppm H2) nhanh chóng đạt đến nồng độ tối đa trong phổi trong vòng 10 phút và được thở ra trong vòng 60 phút [23]. Điều này cho thấy lượng H2 dư đi qua cơ thể trong một khoảng thời gian nhỏ, ngoại trừ H2, dường như đã phản ứng với gốc hydroxyl. Việc loại bỏ các gốc hydroxyl và can thiệp vào các con đường phản ứng viêm được mô tả ở trên có thể là do tiếp xúc với H2; tuy nhiên, cần có những giải thích khác để giải thích sự tiếp tục của những lợi ích quan sát được sau khi ngừng sử dụng H2. Các tác động bởi các gốc hydroxyl là nhanh chóng và bất lợi, nhưng các phân tử đích bị oxy hóa bởi các gốc hydroxyl có thể mang tín hiệu 'phản ứng' cho đến khi nó bị phân hủy. Sự kích thích cấu tạo bởi các phân tử bị oxy hóa như vậy có thể đủ điều kiện cho bệnh viêm RA mãn tính. Một trong những phân tử như vậy là 8-OHdG, nhưng những phân tử khác chưa được biết đến hoặc bị bỏ quên cần được nghiên cứu trong tương lai.

Bằng cách sử dụng H2 trị liệu cho RA, một số câu hỏi liên quan đến căn nguyên của RA có thể được giải quyết. Nếu kháng nguyên biến đổi được tạo ra bởi gốc hydroxyl và các phân tử sinh miễn dịch có biểu mô được chia sẻ chịu trách nhiệm cho sự khởi phát của RA, thì H2 có thể loại bỏ trạng thái sinh miễn dịch trong giai đoạn đầu của RA, chỉ dẫn đến tình trạng viêm thoáng qua. Trong những trường hợp như vậy, sẽ không cần phải tiêu thụ H2 một cách hợp lý, ít nhất là cho đến khi các sự kiện kích hoạt tiếp theo như nhiễm trùng hoặc căng thẳng môi trường xảy ra. Ngoài ra, nếu việc tiêu thụ H2 cấu thành sẽ được yêu cầu để cải thiện RA ngay cả ở giai đoạn đầu, H2 dường như có hiệu quả ngoại trừ ‘Vòng 3’ trong (Hình ). Cả hai lược đồ này đều có thể. Vì người ta tin rằng RA được chia thành các phân lớp dựa trên cơ chế khởi phát hoặc tiên lượng của nó, hiệu quả của H2 trong điều trị RA có thể khác nhau giữa các phân lớp của RA. Nhìn chung, có thể hình dung được rằng liệu pháp H2 có cơ hội cho từng cá nhân. Cơ hội điều trị là rất quan trọng trong việc xác định tiên lượng của RA, như thường thấy với các thuốc ức chế miễn dịch thông thường. Nếu cơ hội này bị bỏ lỡ, tình trạng viêm có thể tiến triển và gây ra sự phá hủy xương khớp. Cơ hội cho liệu pháp H2 sẽ phụ thuộc vào các giai đoạn mà H2 hoạt động để giảm viêm, như được trình bày trong (Hình ). Trong trường hợp liệu pháp H2 bỏ lỡ cơ hội, nó có thể chỉ có tác dụng hạn chế đối với tình trạng viêm RA.

Sự thành công gần đây và sự thay đổi mô hình trong các liệu pháp điều trị bằng thuốc dường như đã bỏ qua những nỗ lực tìm hiểu nguồn gốc của RA. Khi H2 quan sát được mối quan hệ chính xác giữa RA và ROS, chúng ta phải nhớ mục tiêu cuối cùng là tiêu diệt kháng nguyên tự động gây ra RA. Nghiên cứu thêm là cần thiết để xác nhận hiệu quả điều trị của H2 trên RA. Điều tra ngẫu nhiên, mù đôi và có đối chứng với giả dược về tác động của nước có nhiều H2 và việc truyền dung dịch muối phân giải H2 đang được tiến hành (dữ liệu không được hiển thị). Chúng tôi hy vọng rằng liệu pháp H2 trong giai đoạn rất sớm có thể ngăn chặn sự khởi phát của RA, nếu nó có thể can thiệp vào Vòng 3 khi bắt đầu phản ứng miễn dịch tự động bằng cách giảm biểu mô mới liên quan đến ROS. Ngoài ra, sự kích hoạt cuối cùng của các cytokine gây viêm, có thể kích hoạt phản ứng tự động miễn dịch, có thể được ngăn chặn bằng cách tiêu thụ H2 hàng ngày.

PHẦN KẾT LUẬN : H2 là một khí trơ tồn tại trong cơ thể con người và không được phân loại là thuốc, nhưng nó đã được chứng minh là có tiềm năng điều trị và chẩn đoán RA như đã thảo luận ở đây. nước giàu H2 (hơn 5 ppm H2) đã có sẵn trên thị trường. Tác dụng ngăn ngừa H2 có thể được thể hiện ở những người uống nước có lượng H2 cao hàng ngày. Ngoài ra, các nghiên cứu bổ sung về lợi ích của H2 đối với bệnh nhân RA là cần thiết, vì liệu pháp H2 có tiềm năng to lớn, nhưng hiện đang được sử dụng thấp và lợi ích của nó chưa được khám phá kỹ lưỡng.

CÁC TỪ VIẾT TẮT :8-OHdG = 8-hydroxydeoxyguanine ACPA = Các kháng thể chống lại peptide citrullated theo chu kỳ DAS28 = Điểm hoạt động của bệnh ở 28 khớp APC = Tế bào trình diện kháng nguyên CVD = Bệnh tim mạch Nox = Nicotinamide adenine dinucleotide phosphateoxidase CAT = Catalase GSH = Glutathione giảm GPx = GlutathiST peroxidase Glutathione S-transferase HLA = Kháng nguyên bạch cầu người ROS = Loại oxy phản ứng RA = Viêm khớp dạng thấp SOD = Superoxide dismutase TNFα = Yếu tố hoại tử khối u αNF-κB = Yếu tố hạt nhân kappa BMtDNA = Ty thể DNARANK = Chất kích hoạt thụ thể của NF-κB ICAM-1 phân tử kết dính-1VCAM-1 = Phân tử kết dính tế bào mạch-1

Người dịch : Nước Thần Kỳ

Nguồn : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3788323/