HYDROGEN VỚI ĐỘT QUỴ VÀ CHẤN THƯƠNG SỌ NÃO

Ứng dụng tiềm năng của hydro trong chấn thương sọ não và phẫu thuật, đột quỵ và thiếu oxy-thiếu máu cục bộ ở trẻ sơ sinh

Bài báo cáo này tóm tắt phát hiện của các nghiên cứu tiền lâm sàng hiện tại đã triển khai sử dụng hydro, ở dạng khí hoặc lỏng, làm ứng dụng điều trị cho các rối loạn thần kinh bao gồm chấn thương sọ não (TBI), chấn thương sọ não do phẫu thuật (SBI), đột quỵ và thiếu máu cục bộ ở trẻ sơ sinh (HI). Hầu hết các nghiên cứu đã được xem xét đều chứng minh tác dụng bảo vệ thần kinh của việc sử dụng hydro. Mặc dù các tiềm năng chống oxy hóa đã được báo cáo trong một số nghiên cứu, các cơ chế bảo vệ thần kinh của liệu pháp hydro vẫn còn được rõ. Hydro có thể được dùng như một phương pháp điều trị hỗ trợ cho các rối loạn thần kinh. 

Giới thiệu : Chấn thương sọ não (TBI) và tai biến mạch máu não có thể tàn phá con người . Hiện nay có rất ít phương pháp điều trị được chứng minh là cải thiện tổn thương não và kết quả chung ở bệnh nhân. Một chất bảo vệ thần kinh lý tưởng sẽ không có độc, dễ sử dụng, có thể thẩm thấu ở hàng rào máu não (BBB), và bảo vệ ở tất cả các giai đoạn tổn thương, bao gồm cả dự phòng. Hydrogen sulfide (H2S) đã thể hiện một số tính chất này [1,2]. Các cơ chế của nó có thể liên quan đến sự suy giảm của các loại oxy phản ứng (ROS) [3], hoặc vai trò của nó như một chất điều hòa thần kinh [4]; tuy nhiên, việc sử dụng H2S còn gây tranh cãi vì độc tính của nó [5] và chức năng truyền khí [6].

Hydro là nguyên tố phong phú nhất trong vũ trụ [7]. Nồng độ khí hydro trong không khí trong phòng cao hơn 4% (hàm lượng không khí bình thường = 0,000055%) sẽ gây nổ và có thể gây ngạt [8]. Liều lượng hydro có liên quan đến điều trị, như được sử dụng trong các nghiên cứu trên động vật sau đây (khoảng 2% -2,9%), dường như được dung nạp tốt. Hơn nữa, khí hydro 3% đã được sử dụng an toàn và thường xuyên cho những người thợ lặn biển sâu mà không có bất kỳ sự cố bất lợi nào [9]. Hiện tại, theo hiểu biết của chúng tôi, không có phác đồ điều trị nào được FDA chấp thuận liên quan đến khí hydro hoặc hydro hòa tan. Chúng tôi đã tìm cách phân tích dữ liệu hiện có gần đây về việc sử dụng hydro làm chất bảo vệ thần kinh.

Liệu pháp hydro cho chấn thương sọ não và tai biến mạch máu não Chấn thương sọ não. Chấn thương là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở người Mỹ dưới 45 tuổi, và chấn thương sọ não (TBI) chiếm trên 50% tỷ lệ tử vong này [10]. Trong số 1,5 triệu người Mỹ duy trì TBI mỗi năm, có 230.000 người phải nhập viện, 80.000 đến 90.000 người vẫn bị tàn tật lâu dài, 50.000 người tử vong, và ước tính chi phí hàng năm vượt quá 60 tỷ đô la [11-13]. Để điều tra xem liệu hydro (H2) có tạo ra khả năng cải thiện kết quả sau TBI hay không, Ji et al. tiêm 2% H2 cho chuột, chúng cũng được thử nghiệm TBI [14]. Những con chuột thử TBI, không hít phải H2, có biểu hiện phù não, tính thấm hàng rào máu não (BBB), kích thước tổn thương và suy giảm thần kinh lớn hơn đáng kể so với những con trong nhóm điều trị. Mức độ giảm của các sản phẩm oxy hóa như malondialdehyde (MDA) và 8-iso-prostaglandin F2α (8-iso-PF2α), đã giảm trong các mô não của động vật được điều trị, cho thấy H2 tạo ra sự bảo vệ thần kinh bằng cách giảm stress oxy hóa đối với BBB.

Chấn thương sọ não phẫu thuật Mỗi năm, khoảng 800.000 bệnh nhân trải qua các thủ thuật phẫu thuật thần kinh ở Hoa Kỳ [15]. Con số này bao gồm các thủ tục khẩn cấp cũng như theo kế hoạch. Các hoạt động phẫu thuật thần kinh có khả năng gây ra tổn thương không thể tránh khỏi đối với mô não khỏe mạnh thông qua việc áp dụng áp lực, kéo căng mô, xuất huyết và sử dụng đốt điện [16]. Dạng chấn thương não này xảy ra thường xuyên, bất chấp các phương pháp điều trị hỗ trợ trong phẫu thuật như dùng steroid và mannitol trong cả các thủ thuật cấp cứu hoặc theo lịch trình [17]. Ngay cả những kỹ thuật vi phẫu tiêu chuẩn cũng có khả năng gây tổn thương đến các mô não xung quanh, do đó dẫn đến các biến chứng sớm như hình thành phù nề và thiếu máu cục bộ tại chỗ.

Để xác định tác động của điều trị bằng hydro sau chấn thương não do phẫu thuật (SBI), Eckermann et al. đã sử dụng một mô hình ở chuột mới liên quan đến phẫu thuật cắt một phần thùy trán bên phải [18]. Các nhóm sau được so sánh: chuột bị phẫu thuật giả (cắt sọ), động vật SBI nhận 2,9% hydro, được tiêm đồng thời với phẫu thuật trong thời gian 0,5 giờ, và nhóm đối chứng (SBI + không khí trong phòng). Hàm lượng nước trong não và sự thiếu hụt thần kinh được đo vào 24 giờ sau khi SBI. Kết quả chứng minh rằng điều trị bằng hydro làm giảm đáng kể sự hình thành phù não, dẫn đến cải thiện chức năng hành vi thần kinh; tuy nhiên, phương pháp điều trị không làm giảm được stress oxy hóa và viêm não (được đánh giá thông qua xét nghiệm Lipid Peroxidase và Myeloperoxidase, tương ứng) ở chuột bị S

 Đột quỵ: Đột quỵ là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và tàn tật lâu dài, đặc biệt ở người cao tuổi [19]. Nó có liên quan đến tỷ lệ tử vong trong 30 ngày khoảng 20% ​​[19]. Tỷ lệ đột quỵ được dự báo sẽ tăng lên đáng kể khi dân số toàn cầu nam và nữ - trên 65 tuổi - tăng liên tục, ước tính khoảng 9 triệu người mỗi năm [20]. Do đó, điều cần thiết nhất là nghiên cứu các phương pháp điều trị mới và có khả năng hiệu quả để cải thiện kết quả chức năng thần kinh ở bệnh nhân. Hiệu quả của điều trị bằng hydro đối với đột quỵ do thiếu máu cục bộ đã được đánh giá trên một mô hình thực nghiệm về tắc động mạch não giữa (tMCAO) trên động vật gặm nhấm [21]. Mô hình này phát huy tác dụng gây hại của nó thông qua thiếu máu cục bộ khu trú và tái tưới máu, tạo ra căng thẳng oxy hóa cấp tính cho các vùng não bị ảnh hưởng. Dưới gây mê toàn thân, động mạch não giữa bên trái (MCA) của chuột đã được thông tắc bằng cách sử dụng một sợi monofilament nylon với đầu mút silicon ở xa. Nhóm điều trị hít khí hydro 2% trong toàn bộ quy trình. Những con vật được điều trị và kiểm soát đã trải qua quá trình kiểm tra thần kinh, và chết vào 12 giờ, 24 giờ, 3 ngày và 7 ngày sau phẫu thuật. Não sau đó được cắt nhỏ và nhuộm bằng 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride (TTC) để đánh dấu vùng não bị nhồi máu, sau đó là tính toán theo thể tích của thể tích nhồi máu. Các tác dụng bảo vệ quan sát được của liệu pháp hydro bao gồm: giảm thể tích nhồi máu, duy trì trọng lượng cơ thể sau phẫu thuật và cải thiện chức năng thần kinh khi so sánh với động vật đối chứng. Liu và cộng sự. [22] đã sử dụng mô hình tMCAO để đánh giá tác dụng bảo vệ thần kinh của nước muối hydro tiêm trong phúc mạc (1 ml / 100 g trọng lượng cơ thể). Kết quả cho thấy nước muối hydro làm giảm đáng kể thể tích vùng nhồi máu, phù não và chức năng thần kinh khi được sử dụng trong khoảng thời gian 6 giờ sau khi gây thiếu máu cục bộ. Nước muối hydro làm giảm ROS, dấu hiệu viêm, cũng như hoạt động của caspase 3 trong não thiếu máu cục bộ [22]. Matchett và cộng sự. sử dụng khí hydro (2,9%) cho chuột trưởng thành đã bị tMCAO [23]. Sử dụng hydro cho thấy xu hướng làm giảm thể tích nhồi máu ở nhóm điều trị, khi so sánh với động vật đối chứng; tuy nhiên, tình trạng thiếu hụt thần kinh tương tự nhau ở cả hai nhóm. Hơn nữa, Chen et al. [24] báo cáo rằng khí hydro làm giảm hiệu quả sự biến đổi xuất huyết do tăng đường huyết cấp tính sau khi thiếu máu cục bộ khu trú ở chuột. Các cơ chế tiềm năng về cách khí hydro cải thiện sự biến đổi xuất huyết vẫn còn đang được nghiên cứu.

Oshawa và cộng sự. đã chứng minh rằng hydro làm giảm ROS một cách chọn lọc trong nuôi cấy mô tế bào thần kinh [21]. Các hiệu ứng được chứng minh thông qua tín hiệu cộng hưởng spin điện tử trong các tế bào bị thiếu hụt glucose oxy, sau đó là tái tưới máu glucose bằng oxy, mô hình tái tưới máu thiếu máu não trong ống nghiệm [21]. Sau khi tái tưới máu, soi huỳnh quang cho thấy sự giảm ngay lập tức các gốc hydroxyl (OH-) và tăng thời gian sống sót của tế bào thần kinh sau 24 giờ, cho thấy hydro bảo vệ hiệu quả tế bào thần kinh khỏi sự chết tế bào qua trung gian stress oxy hóa.

Đột quỵ do xuất huyết thường nghiêm trọng hơn đột quỵ do thiếu máu cục bộ, và bao gồm xuất huyết trong não (ICH) và xuất huyết (SAH). Tỷ lệ tử vong do ICH và SAH đã được báo cáo là 40% đến 50%, và những người sống sót thường bị ảnh hưởng bởi bệnh mãn tính [25]. Hơn nữa, tổng chi phí suốt đời của các trường hợp đột quỵ xuất huyết được ước tính cao từ 5,6 đến 6,0 tỷ đô la mỗi năm [26]. Tác dụng của việc sử dụng hydro trong các mô hình đột quỵ xuất huyết đã được báo cáo trước đây. Trong một mô hình chuột thực hiện ICH do collagenase gây ra, liệu pháp hydro được phát hiện làm giảm đáng kể tình trạng phù não và suy giảm thần kinh ở 24 giờ sau khi phẫu thuật; tuy nhiên, sau điều trị bằng hydro chỉ cho thấy xu hướng cải thiện những kết quả này sau 72 giờ sau phẫu thuật [27]. Các tác giả kết luận rằng việc hít phải hydro có tác dụng bảo vệ thần kinh cấp tính ở những con chuột  ICH thử nghiệm. Tương tự như những kết quả này, điều trị bằng hydro (2,9% trong 2 giờ) bắt đầu 1 giờ sau khi khởi phát SAH thử nghiệm (phương pháp chọc thủng nội mạch), phù não được cải thiện, giảm apxe và cải thiện tình trạng thiếu hụt thần kinh sau 24 giờ, nhưng không cải thiện ở 72 giờ sau phẫu thuật [28]. Tác dụng bảo vệ của liệu pháp hydro có liên quan đến việc giảm tổn thương oxy hóa của lipid, protein và DNA.

Thiếu oxy-thiếu máu cục bộ ở trẻ sơ sinh Những tiến bộ trong chăm sóc chu sinh và sơ sinh đã làm tăng khả năng sống sót của trẻ sinh non [29], tuy nhiên tỷ lệ chấn thương sọ não do thiếu oxy-thiếu máu cục bộ ở trẻ sơ sinh (HI) vẫn cao [30]. Các phương thức điều trị hiệu quả bị hạn chế để điều trị HI. Dạng tổn thương thần kinh trung ương này xảy ra ở giai đoạn rất sớm trong cuộc đời. Nó đi kèm với một số gia đình nặng nề và nhu cầu chăm sóc sức khỏe dài hạn đáng kể. Vì trẻ sơ sinh có hệ thống đệm gốc tự do chưa trưởng thành nên chúng được cho là dễ bị tổn thương do ROS

Điều trị bằng hydro có liên quan đến cải thiện kết quả trong mô hình thiếu oxy / thiếu máu cục bộ ở trẻ sơ sinh [31,32]. Cai và cộng sự. [32] thí nghiệm trên chuột con bảy ngày tuổi phải thắt động mạch cảnh chung trái, sau đó là 90 phút thiếu oxy. Ngay sau khi bị thương, chuột con được đặt trong các buồng chứa 2% hydro trong 30, 60 và 120 phút. Hai mươi bốn giờ sau khi điều trị bằng hydro, các con vật được hy sinh và tổn thương não được đánh giá bằng phương pháp nhuộm TTC và Nissl, TUNEL, và đánh giá hoạt động của caspase. Liệu pháp hydro làm giảm đáng kể số lượng tế bào dương tính TUNEL và hoạt động của caspase giảm độc lực, cho thấy rằng khí hydro có tác dụng bảo vệ thần kinh bằng cách ức chế quá trình chết rụng tế bào sau HI. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu khác về HI, điều trị bằng hydro không cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh, có thể do mức độ nghiêm trọng của chấn thương [23]. Các tác giả kết luận rằng khí hydro có thể có tác dụng bảo vệ thần kinh chống lại HI nhẹ đến trung bình, nhưng mất tác dụng đó trong trường hợp tổn thương HI nặng.

Kết luận : Cho đến nay, hầu hết các tiến bộ liên quan đến việc điều chỉnh hành vi phòng ngừa, chẳng hạn như thắt dây an toàn và đội mũ bảo hiểm khi sử dụng phương tiện cơ giới và xe gắn máy [12,13]. Cần nỗ lực hơn nữa hướng tới việc tìm kiếm các chất bảo vệ thần kinh có hiệu quả cải thiện kết quả của bệnh nhân, ngay cả khi được áp dụng sau chấn thương. Nhiều cách tiếp cận đã được đề xuất như là phương pháp điều trị sau chấn thương thần kinh trung ương như hạ thân nhiệt, vitamin E, tăng oxy máu, và nhiều loại thuốc điều trị đột quỵ do thiếu máu cục bộ và xuất huyết [33,34]. Bảo vệ sau chấn thương làm giảm sự tiến triển tiếp theo của tổn thương não là rất quan trọng; tuy nhiên, thành công hiện tại ít nhất cũng bị hạn chế. Các nỗ lực liên tục được đảm bảo để xác định các tác nhân bảo vệ thần kinh phù hợp không tốn kém, dễ sử dụng và có chỉ số điều trị cao. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy hydro có thể là một tác nhân như vậy.

 Một số nghiên cứu tuyên bố rằng hydro tạo ra khả năng bảo vệ tế bào thông qua sự suy giảm sản xuất ROS sau các chấn thương não đa dạng. Người ta đã chứng minh rằng hydro có tác dụng chống oxy hóa điều trị bằng cách khử chọn lọc các gốc hydroxyl (OH-), được cho là ROS gây độc tế bào mạnh, làm hỏng protein, lipid và axit nucleic một cách bừa bãi [21]. Hơn nữa, không có hệ thống giải độc tế bào nào được biết đến tồn tại đối với OH-. Hydro cũng bảo vệ hiệu quả tổn thương tế bào đối với các mô không phải tế bào thần kinh bao gồm tổn thương thận, phổi và cơ tim [21].

Một nghiên cứu lâm sàng gần đây của Ono et al. [35] cho thấy rằng điều trị cấp tính với chất quét OH- (Edaravone và hydro) đã cải thiện các chỉ số MRI (tăng tốc độ bình thường hóa) ở những bệnh nhân bị nhồi máu thân não. Trên thực tế, tiêm tĩnh mạch Edaravone kết hợp với nước muối hydro cho kết quả tốt hơn đáng kể so với chỉ dùng Edaravone đơn thuần. Tác dụng của hydro cũng đã được kiểm tra trong một nghiên cứu đối chứng chéo ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược được thực hiện ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 [36]. Những bệnh nhân được uống 900 ml / ngày nước giàu hydro trong 8 tuần cho thấy sự cải thiện đáng kể của cholesterol LDL và 8-isoprostanes trong nước tiểu. Các tác dụng bảo vệ hơn nữa của liệu pháp hydro đã được tìm thấy ở những bệnh nhân bị bệnh cơ ti thể, viêm đa cơ và viêm da cơ [37].

Điều quan trọng là cần phải xác định xem việc xử lý hydro có làm thay đổi quá trình trao đổi chất bình thường hay không, vì một số tác nhân được phân loại là ROS, chẳng hạn như oxit nitric (NO), có chức năng truyền tín hiệu tế bào quan trọng và là chất điều hòa các phản ứng sinh lý [21]. Điều quan trọng là chất chống oxy hóa được sử dụng không làm rối loạn các con đường truyền tín hiệu tế bào bình thường này. Hydro cũng có thể hoạt động bằng cách ngăn ngừa sự phân hủy của BBB. Tác dụng nổi bật và nhất quán là giảm phù não và cải thiện chức năng thần kinh sau chấn thương. Hydro có một số lợi thế như một chất chống oxy hóa tiềm năng: nó làm giảm hiệu quả OH- in vivo gây độc tế bào và thể hiện các đặc tính thâm nhập tuyệt vời. Khả năng xâm nhập vào màng sinh học và khuếch tán vào ty thể và nhân tế bào khiến nó có hiệu quả cao như một chất chống oxy hóa mạnh [21].

Tổng hợp lại, hydro dường như là một liệu pháp an toàn với khả năng làm giảm sản xuất ROS sau các chấn thương thần kinh trung ương đa dạng. Hơn nữa, hydro làm giảm hiệu quả quá trình apoptosis tế bào thần kinh và sự biến đổi xuất huyết sau chấn thương não do thiếu máu cục bộ. Tính dễ sử dụng và tính khả dụng của nó sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình chuyển đổi lâm sàng trong tương lai gần; tuy nhiên, cơ chế bảo vệ thần kinh tiếp theo cần được nghiên cứu chủ yếu.

Các từ viết tắt BBB:Hàng rào máu não;

H2: Hiđro;

H2S: Hydro sunfua;

 HI: Thiếu oxy-thiếu máu cục bộ ở trẻ sơ sinh;

 ICH: Xuất huyết nội sọ;

 ROS: Các loại oxy phản ứng;

 MCA: Động mạch não giữa;

SAH: Xuất huyết dưới nhện;

TBI: Chấn thương sọ não;

 tMCAO: Tắc động mạch não giữa thoáng qua;

 TTC: 2: 3: 5-triphenyltetrazolium clorua.

Tác giả đóng góp JE đã khởi xướng nghiên cứu này. Ông đã tiến hành đánh giá tài liệu cùng với PK, LS, RL và SD. JE và PK đã cung cấp đánh giá về việc sử dụng hydro trong chấn thương sọ não và phẫu thuật gây ra. LS, RL tập trung vào đột quỵ do thiếu máu cục bộ và xuất huyết. SD cung cấp đánh giá về việc sử dụng hydro trong tình trạng thiếu oxy-thiếu máu cục bộ ở trẻ sơ sinh. Tất cả các tác giả đã thảo luận những phát hiện cá nhân của họ với tất cả các đồng tác giả và cùng phát triển phần thảo luận của bài báo này. AC giám sát tất cả các cuộc họp để thảo luận và đóng góp đáng kể vào nội dung tổng thể. AC cũng đã chỉnh sửa bài báo này. Tất cả các tác giả đã đọc và chấp thuận bản thảo cuối cùng.

Nguồn :https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3353846/

Người dịch : Nước Thần Kỳ

 Tài liệu tham khảo :

1. Tan BH, Wong PT, Bian JS. Hydrogen sulfide: a novel signaling molecule in the central nervous system. Neurochem Int. 2010;56(1):3–10. doi: 10.1016/j.neuint.2009.08.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
2. Qu K. et al.Hydrogen sulfide is a mediator of cerebral ischemic damage. Stroke. 2006;37(3):889–893. doi: 10.1161/01.STR.0000204184.34946.41. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
3. Lowicka E, Beltowski J. Hydrogen sulfide (H2S) - the third gas of interest for pharmacologists. Pharmacol Rep. 2007;59(1):4–24. [PubMed] [Google Scholar]
4. Kimura H. Hydrogen sulfide as a neuromodulator. Mol Neurobiol. 2002;26(1):13–19. doi: 10.1385/MN:26:1:013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
5. Guidotti TL. Hydrogen sulfide: advances in understanding human toxicity. Int J Toxicol. 2010;29(6):569–581. doi: 10.1177/1091581810384882. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
6. Szabo C. Gaseotransmitters: new frontiers for translational science. Sci Transl Med. 2010;2(59):p. 59–ps54. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
7. …………………………………………….