HYDRO CHỐNG NHIỄM TRÙNG HUYẾT

GIỚI THIỆU:

Nhiễm trùng huyết là một hội chứng phản ứng viêm toàn thân nghiêm trọng do nhiễm trùng, được đặc trưng bởi phản ứng viêm bùng nổ, stress oxy hóa và rối loạn hệ thống miễn dịch, cuối cùng dẫn đến sốc nhiễm trùng và suy đa cơ quan [1]. Hiện nay, có một số phương pháp điều trị nhiễm trùng huyết như chống viêm, chống sốc. Tuy nhiên, không có hiệu quả điều trị chắc chắn và tỷ lệ tử vong vẫn cao. Hydro phân tử lần đầu tiên được báo cáo trên tạp chí Nature Medicine (2007) như một chất chống oxy hóa tự nhiên và thu gom chọn lọc các gốc tự do oxy để điều trị stress oxy hóa [2]. Một số lượng lớn các nghiên cứu sau đó đã sử dụng nó để điều trị các loại bệnh khác nhau, bao gồm nhiễm trùng, chấn thương, bệnh chuyển hóa, chấn thương do thiếu máu cục bộ-tái tưới máu cơ quan, và các khối u và đã đạt được hiệu quả khả quan [3]. Hydro phân tử mang lại nhiều lợi thế cho việc điều trị bệnh do các đặc tính vật lý và hóa học độc đáo của nó. Có ba dạng hydro phân tử chính để nghiên cứu: nước HYDRO  / nước muối giàu hydro (HRS / W), hydro hít (HRM). Hydro phân tử an toàn, không độc hại và có thể cân bằng độ pH của dịch cơ thể [4]. Do trọng lượng phân tử nhỏ, hydro phân tử lan truyền dễ dàng và xuyên qua màng vào tế bào chất, ti thể, và thậm chí cả nhân [4]. Hydro phân tử không cháy và không nổ ở nồng độ điều trị. Tác dụng của nó là vừa phải và các chất chuyển hóa của nó không độc. Mặc dù nó có khả năng chống oxy hóa, nhưng hydro phân tử không can thiệp vào quá trình trao đổi chất bình thường hoặc các phản ứng oxy hóa khử [5]. Ngoài ra, hydro phân tử thúc đẩy quá trình giải độc tế bào, tăng hydrat hóa tế bào và tăng cường hệ thống miễn dịch của vật chủ [5].

Các nghiên cứu hiện tại đã chỉ ra rằng hydro phân tử phát huy tác dụng sinh học của nó theo hai cách, một trong số đó là phản ứng trực tiếp với các gốc hydroxyl và peroxynitrit, và cách kia là điều chỉnh các tín hiệu hoặc biểu hiện gen cụ thể [3] 

Dựa trên những ưu điểm điều trị này, hydro phân tử đã được sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứu về bảo vệ cơ quan trong nhiễm trùng huyết trong những năm gần đây và đã mang lại kết quả lý tưởng. Hydro phân tử làm giảm tổn thương và rối loạn chức năng của các cơ quan quan trọng (tim, gan, phổi, thận và não) và các rào cản sinh lý (hàng rào tế bào biểu mô, hàng rào tế bào nội mô mạch máu) bằng cách ức chế căng thẳng oxy hóa và viêm cũng như giảm quá trình apoptosis [6-10 ] và điều chỉnh quá trình tự động gây ra nhiễm trùng huyết [11, 12]. Tuy nhiên, cơ chế phân tử cơ bản của những hiệu ứng này vẫn chưa được làm sáng tỏ. Do đó, việc tìm hiểu tình hình nghiên cứu của hydro phân tử chống lại nhiễm trùng huyết và các cơ chế cơ bản có ý nghĩa rất lớn đối với việc điều trị nhiễm trùng huyết.

Hydro phân tử chống lại tổn thương cơ quan do nhiễm trùng huyết Lipopolysaccharide (LPS) là một thành phần của thành tế bào của vi khuẩn Gram âm và là yếu tố gây bệnh quan trọng nhất trong nhiễm trùng huyết. Người ta đã chứng minh rằng hydro phân tử làm giảm ALI do LPS gây ra ở chuột bằng cách giảm giải phóng các yếu tố gây viêm, ức chế sự tập hợp của các tế bào viêm, giảm stress oxy hóa và quá trình apoptosis [8, 11, 13]. Hơn nữa, hydro phân tử làm giảm phù phổi do LPS thông qua việc điều chỉnh sự biểu hiện của aquaporin phổi (AQP) [14]. Những tác dụng bảo vệ phổi này được cho là có liên quan đến việc giảm kích hoạt protein kinase p38 mitogen do LPS gây ra (p38 MAPK) và kích hoạt c-Jun N-terminal kinase (JNK) bởi hydro phân tử [11, 14, 15]. Ngoài tác dụng bảo vệ phổi trưởng thành, HRS cũng làm giảm bớt chứng loạn sản phế quản phổi (BPD) do LPS gây ra ở chuột sơ sinh [16]. Thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 4 (FGFR4) và thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu 2 (VEGFR2) rất quan trọng để duy trì cấu trúc phế nang và sự phát triển của phổi [17, 18]. Uống HRS giúp cải thiện sự ức chế do LPS gây ra đối với các gen mã hóa FGFR4, VEGFR2 và heme oxygenase 1 (HO-1) ở chuột sơ sinh [16]. Ngoài ra, nghiên cứu cho thấy [19] rằng LPS thúc đẩy quá trình chuyển đổi biểu mô phế nang-trung mô (EMT) và xơ hóa phổi bằng cách tăng sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS) và yếu tố tăng trưởng biến đổi-β (TGF-β). HRS làm giảm căng thẳng oxy hóa và xơ phổi bằng cách giảm mất E-cadherin do LPS gây ra và sản xuất α-actin

Gan là cơ quan quan trọng nhất để loại bỏ các chất độc tế bào ra khỏi cơ thể, nhưng có thể bị quá tải do nhiễm trùng huyết và có biểu hiện tổn thương và rối loạn chức năng [6]. Một loạt nghiên cứu đã báo cáo rằng HRS làm giảm tổn thương gan do nội độc tố gây ra ở chuột [6, 21, 22]. Iketani và cộng sự. phát hiện ra rằng HRS Làm giảm tổn thương gan do stress oxy hóa gây ra thông qua việc tăng thêm biểu hiện HO-1 do LPS gây ra và giảm biểu hiện endothelin-1 (ET-1) [6]. Xu và cộng sự. đã chứng minh rằng HRS làm giảm nhẹ tổn thương bệnh lý của gan chuột bị nhiễm trùng và cải thiện tỷ lệ sống sót bằng cách giảm giải phóng các cytokine gây viêm và giảm quá trình chết rụng tế bào gan và stress oxy hóa [22]. Ức chế các con đường truyền tín hiệu, chẳng hạn như p38 MAPK, JNK, protein kinase điều hòa ngoại bào (ERK) và yếu tố nhân kappa-chất tăng cường chuỗi ánh sáng của tế bào B được hoạt hóa (NF-κB), và làm giảm chất hoạt hóa caspase có nguồn gốc từ ti thể thứ hai ( Mức Smac) góp phần bảo vệ gan qua trung gian HRS [22

Nhiều nghiên cứu [23-25] đã chứng minh rằng HRS bảo vệ chức năng thận bằng cách giảm nồng độ nitơ creatinin và urê huyết thanh và làm giảm tổn thương cấu trúc thận do nhiễm trùng huyết. Liu và cộng sự. báo cáo rằng hít phải hydro phân tử làm giảm bớt tổn thương não và rối loạn chức năng nhận thức ở chuột bị nhiễm trùng bằng cách ức chế phản ứng viêm tế bào thần kinh và stress oxy hóa, trong khi quá trình chết rụng tế bào thần kinh được giảm bớt bằng cách tăng biểu hiện của yếu tố nhân erythroid 2 liên quan đến yếu tố 2 (Nrf2) và HO-1 [ 26]. Trong mô hình chuột bị viêm tụy nhiễm trùng, Zhang et al. phát hiện ra rằng HRS có tác dụng chống viêm, chống oxy hóa và kháng khuẩn bằng cách ức chế con đường tín hiệu NF-κB [27]. Người ta đã chứng minh rằng viêm cơ tim và không sản xuất đủ năng lượng trong cơ tim là nguyên nhân chính gây ra rối loạn chức năng tim do nhiễm trùng huyết [28]. Tao và cộng sự. báo cáo rằng thử thách LPS làm tăng đường kính thất trái và giảm sự biểu hiện gen liên quan đến quá trình oxy hóa axit béo và quá trình rút ngắn phân đoạn (FAO) ở chuột, có thể bị suy giảm bởi HRS [7]. Tuy nhiên, HRS ít ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose ở cơ tim ở chuột bị nhiễm trùng huyết [7]. Một phần trong cơ chế bảo vệ của HRS đối với tổn thương cơ tim do LPS có thể là HRS ức chế sự hoạt hóa của con đường tín hiệu JNK, phục hồi FAO và tăng sản xuất năng lượng cơ tim [7]. Hơn nữa, một nghiên cứu cho thấy HRS làm giảm viêm màng bồ đào do nội độc tố bằng cách ức chế protein thủy dịch [10]. Tuy nhiên, HRS không thể làm giảm thâm nhiễm viêm iridocyclitis một cách hiệu quả cũng như phục hồi chức năng võng mạc [10].

Hydro phân tử làm giảm rối loạn chức năng hàng rào sinh lý do nhiễm trùng huyết Rối loạn chức năng hàng rào sinh lý là một trong những biểu hiện bệnh lý của nhiễm trùng huyết [9, 29, 30]. Tế bào nội mô mạch máu, tế bào biểu mô và các điểm nối gian bào là những thành phần quan trọng của hàng rào sinh lý [31, 32]. Các điểm nối kết dính (AJ), được đại diện bởi cadherin, và các điểm nối chặt chẽ (TJ), được biểu thị bằng sự tắc nghẽn, là các điểm nối tế bào chính liên quan đến việc hình thành các rào cản [31, 32]. Các thành phần của hàng rào bị phá hủy trong quá trình nhiễm trùng huyết và các điểm nối bình thường giữa các tế bào bị phá hủy, dẫn đến tăng tính thấm của hàng rào [29, 30, 33]. Sau đó, protein hoặc chất lỏng rò rỉ ra khỏi mạch máu vào các mô, dẫn đến phù và giảm protein huyết, làm trầm trọng thêm tình trạng sốc nội độc tố [34].

Nhiều nghiên cứu đã tìm hiểu cách hydro phân tử làm giảm bớt tổn thương hàng rào sinh lý do nhiễm trùng huyết, bao gồm tác dụng bảo vệ tế bào nội mô mạch máu [30, 35, 36], tế bào biểu mô (ví dụ: phế nang và biểu mô đường tiêu hóa) [9, 11, 29, 37] và các điểm nối gian bào [9, 30, 33, 38], được đặc trưng bởi giảm tính thấm, tăng sức đề kháng xuyên màng, và điều chỉnh sự biểu hiện và phân bố của các protein liên quan đến mối nối gian bào. Hydro phân tử cải thiện khả năng tăng cường do LPS gây ra của nội mô mạch máu, biểu hiện bằng sự gia tăng điện trở xuyên nội mô (TEER) [30, 38] và giảm dòng huỳnh quang isothiocyanate-dextran (FITC-dextran) của tế bào nội mô [38] . Hydro phân tử ổn định AJ giữa các tế bào nội mô và giảm tính thấm của hàng rào bằng cách giảm nội chất của VE-cadherin [38] và tăng sự biểu hiện của VE-cadherin in vivo [35] và in vitro [36, 38].

Tương tự như tế bào nội mô mạch máu, HRS có tác dụng bảo vệ tế bào biểu mô. Các nghiên cứu của Zhang và cộng sự [11] và Liu và cộng sự [37] đã chứng minh rằng HRS làm giảm tổn thương hàng rào biểu mô phế nang gây ra bởi LPS, cải thiện trao đổi khí phế nang và làm giảm tổn thương tế bào do quá trình apoptosis của tế bào biểu mô phế nang và quá trình tự thở quá mức. Yang và cộng sự [9] và Ikeda và cộng sự [29] báo cáo rằng hydro phân tử cũng bảo vệ hàng rào biểu mô đường tiêu hóa trong nhiễm trùng huyết. LPS có thể phá vỡ tính toàn vẹn của hàng rào bằng cách làm giảm sức đề kháng xuyên biểu mô [9, 33] và tăng thông lượng FITC-dextran theo cách phụ thuộc vào nồng độ [9], có thể bị suy giảm bởi hydro phân tử thông qua việc nâng cao biểu hiện điều hòa giảm do LPS gây ra của các chất kích thích và E. -cadherin [9]. Theo kết quả nghiên cứu hiện tại [9, 30, 35, 36, 38], hydro phân tử bảo vệ các rào cản sinh lý chủ yếu thông qua các cơ chế sau: điều chỉnh tín hiệu của thành viên gen Ras tương đồng A (RhoA) và protein kinase tác động của nó liên quan đến diaphanous- liên quan formin 1 (mDia1) và protein kinase dạng cuộn xoắn liên quan với Rho (ROCK); và bằng cách giảm sự kết dính của các tế bào viêm.

Rho GTPases là một họ các protein G tín hiệu nhỏ và là một phân họ của siêu họ Ras. Các thành viên của họ Rho GTPase (Cdc42, Rac1 và RhoA) điều chỉnh nhiều khía cạnh của động lực học actin nội bào, những yếu tố cần thiết cho sự hình thành AJ và TJ [39]. Người ta đã chứng minh rằng họ Rho GTPase có ảnh hưởng quan trọng đến sự ổn định và tính toàn vẹn của hàng rào sinh lý bằng cách điều chỉnh các mối nối tế bào [40] (Hình 2). Các hoạt động cơ bản của Rac1, Cdc42 và RhoA được yêu cầu để duy trì tính toàn vẹn của các hàng rào biểu mô và nội mô [30, 40]. Tuy nhiên, sự hoạt hóa bổ sung của Rac1 và Cdc42 có thể phát huy vai trò trong việc ổn định hàng rào [40], trong khi việc tăng kích thích RhoA có tác động kép lên tính thấm của hàng rào [40-42] (Hình

RhoA là phân tử được nghiên cứu nhiều nhất trong họ Rho và các tác nhân chính của nó là ROCK và mDia1. ROCK thúc đẩy sự co myosin và tập hợp actin, trong khi mDia1 thúc đẩy sự tập hợp actin và tổ chức các vi ống [41, 43]. Sự tập hợp actin rất quan trọng để định vị chính xác các thành phần AJ, và tổ chức vi ống ổn định ngoại vi tế bào [41]. RhoA / ROCK điều chỉnh sự kết dính, di chuyển, tăng sinh và apoptosis của tế bào bằng cách kiểm soát sự sắp xếp của khung actin và sự co lại của tế bào [44]. RhoA / mDia đóng một vai trò quan trọng trong việc định vị E-cadherin tại điểm nối tế bào và sự hình thành AJ [45, 46]. Gavard và cộng sự. báo cáo rằng cả cường độ và sự phân bố không gian của RhoA hoạt động đều tác động đến các tùy chọn tín hiệu hạ nguồn [42]. Kích hoạt vừa phải RhoA sẽ kích hoạt chọn lọc tín hiệu mDia để ổn định các mối nối tế bào và vùng ngoại vi, trong khi kích hoạt quá mức có xu hướng gây ra sự co myosin phụ thuộc ROCK và phá vỡ các liên kết tế bào [40, 41]

Các nghiên cứu đã chứng minh rằng LPS dẫn đến tăng khả năng nội mô bằng cách giảm biểu hiện VE-cadherin [47] và tăng quá trình phosphoryl hóa chuỗi nhẹ myosin [48-50] bằng cách kích hoạt đường truyền tín hiệu RhoA / ROCK. Ngược lại, HRM đã được chứng minh là làm giảm sự kết dính của bạch cầu trung tính / đa nhân trung tính (PMN) do LPS gây ra vào các tế bào nội mô, tăng sự biểu hiện của phân tử kết dính tế bào mạch-1 (VCAM-1) và E-selectin, đồng thời cải thiện TEER giảm và Biểu hiện VE-cadherin trong tế bào nội mô bằng cách ức chế con đường tín hiệu Rho / ROCK [30]. Ngoài ra, hydro phân tử cải thiện sự giảm biểu hiện của mDia gây ra bởi LPS trong tế bào biểu mô [9]. Việc ức chế RhoA hoặc đánh bật mDia sẽ loại bỏ các lợi ích do hydro phân tử gây ra của Occludin, E-cadherin và AJ [9], cho thấy hydro phân tử có tác dụng bảo vệ hàng rào biểu mô thông qua tín hiệu RhoA hoặc mDia. Bằng chứng mạnh mẽ, các nhà nghiên cứu đã tiết lộ rằng hydro phân tử làm giảm sự hoạt hóa quá mức do LPS gây ra đối với RhoA ở mức độ vừa phải và làm tăng sự biểu hiện của mDia; do đó, ngăn ngừa sự phá hủy TJ và AJ và làm giảm rối loạn chức năng hàng rào biểu mô ruột [9].

Số lượng quá nhiều tế bào viêm trong quá trình nhiễm trùng huyết sẽ kích hoạt và bám vào các tế bào nội mô thông qua các phân tử kết dính, sau đó dẫn đến quá trình apoptosis của tế bào nội mô, phá vỡ các điểm nối tế bào, tái tạo tế bào và các tổn thương khác [30]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng LPS làm tăng sản xuất nhiều phân tử kết dính, bao gồm VCAM-1, phân tử kết dính gian bào-1 (ICAM-1) và E-selectin, làm tăng sự kết dính và tập hợp của bạch cầu đơn nhân với tế bào nội mô mạch máu và gây ra sự phân hủy TJ hoặc phân phối lại VE-cadherin [30, 36, 38]. Thay vào đó, HRM làm giảm thiệt hại của các tế bào nội mô và AJ bằng cách điều chỉnh sự biểu hiện của các phân tử kết dính; do đó, làm giảm tính thấm của hàng rào nội mô [30, 36, 38]. Đáng chú ý, sự ức chế các phân tử kết dính bởi hydro phân tử có liên quan đến con đường tín hiệu RhoA / mDia / ROCK. RhoA làm trung gian cho sự biểu hiện ICAM-1 do LPS gây ra trong tế bào nội mô bằng cách kích hoạt p38 và NF-κB [51]. Sự vắng mặt của mDia dẫn đến sự kết dính nhiều hơn của bạch cầu trung tính với tế bào nội mô trong nhiễm trùng huyết [52], và chất ức chế ROCK Y-27632 hoặc fasudi làm giảm sự biểu hiện của các phân tử kết dính [30]. Ngoài ra, một số nhà nghiên cứu tin rằng HRS có thể làm giảm việc sản xuất các phân tử kết dính bằng cách kích hoạt đường truyền tín hiệu HO-1 qua trung gian Nrf2 [36].

Tác dụng sinh học và cơ chế của hydro phân tử chống lại nhiễm trùng huyết Chống oxy hóa căng thẳng Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sản xuất quá mức hoặc không loại bỏ đủ các gốc tự do, chẳng hạn như ROS và các loại nitơ phản ứng (RNS), là một trong những cơ chế gây bệnh quan trọng nhất của nhiễm trùng huyết [53]. ROS chủ yếu bao gồm các anion superoxide (· O2-), các gốc hydroxyl (· OH) và hydrogen peroxide (H2O2), và RNS bao gồm nitric oxide (· NO), nitrogen dioxide (· NO2) và anion peroxynitrite (· ONOO-

Hydro phân tử là một chất chống oxy hóa tự nhiên chống lại stress oxy hóa theo một số cách (Hình 3): (1) bằng cách trung hòa · OH [54], (2) khử · ONOO- và biểu hiện gen của nó trực tiếp [55], và ức chế sự sản sinh của nitro-tyrosine gián tiếp, là một chỉ thị của · tạo ONOO [13], (3) bằng cách gây ra biểu hiện gen chống oxy hóa và tăng hoạt động của enzyme chống oxy hóa, bao gồm superoxide dismutase (SOD), HO-1, catalase (CAT), và myeloperoxidase (MPO) [56], (4) bằng cách giảm mức độ của chất chỉ thị stress oxy hóa, chẳng hạn như 8-iso-prostaglandin F2α [57], và chất đánh dấu peroxy hóa lipid malondialdehyde (MDA) [13], (5) bằng cách giảm · Sản xuất NO thông qua việc ức chế enzym tổng hợp oxit nitric cảm ứng (iNOS) [29, 58] và enzym tổng hợp oxit nitric nội mô (eNOS) [59], và (6) bằng cách ức chế hoạt động NADPH oxidase, là nguồn gốc chính của các gốc tự do trong nhiễm trùng huyết [ 59-61]. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng hydro phân tử làm giảm tổn thương mô do LPS gây ra bằng cách giảm ROS, tăng hoạt động của enzym chống oxy hóa và ức chế các hoạt động của enzym chống oxy hóa (Hình 4) (Bảng 1). HRS làm giảm stress oxy hóa ở chuột sơ sinh BPD do LPS gây ra bằng cách giảm sản xuất ROS trong tế bào biểu mô phế nang [16]. Ngoài ra, hydro phân tử làm giảm EMT phế nang do LPS gây ra và xơ phổi bằng cách ức chế sản xuất TGF-β qua trung gian ROS [20]. Iketani và cộng sự. báo cáo rằng tiền xử lý HRS làm tăng thêm sự biểu hiện của HO-1 do LPS gây ra, đồng thời làm giảm sự biểu hiện của ET-1 [6], là một chất co mạch nội sinh tiềm năng kích thích sản xuất ROS do anion superoxide chi phối và làm trầm trọng thêm tình trạng stress oxy hóa liên quan đến quá trình peroxy hóa lipid. [62]. Tương tự, Chen et al. nhận thấy rằng hydro phân tử làm tăng biểu hiện HO-1 qua trung gian Nrf2, và làm giảm tổn thương tế bào nội mô do nhiễm trùng huyết [36]. Hơn nữa, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng HRS ức chế sự kích hoạt các con đường tín hiệu MAPK và NF-κB, do đó làm giảm đáng kể mức MDA trong mô gan của chuột bị nhiễm trùng [22] và giảm stress oxy hóa ở chuột bị viêm phúc mạc nhiễm trùng [27].

NADPH oxidase là một enzyme pro-oxidative quan trọng xúc tác sản xuất các gốc tự do superoxide bằng cách chuyển các electron từ NADPH thành oxy [63]. NADPH oxidase không hoạt động trong các điều kiện sinh lý nhưng có thể được kích hoạt nhanh chóng bởi các sản phẩm của vi khuẩn và các cytokine trong quá trình nhiễm trùng huyết và trở thành nguồn gốc chính của các gốc tự do [63]. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng HRS làm giảm sản xuất ROS và làm giảm rối loạn chức năng ti thể bằng cách ức chế hoạt động của NADPH oxidase trong tế bào cơ tim của chuột [59, 61]. Ngoài ra, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng hydro phân tử làm giảm mức độ của các tiểu đơn vị p40 phox, p47 phox và p67 phox của NADPH oxidase trong màng tế bào, đồng thời làm tăng mức độ của chúng trong tế bào chất, cho thấy rằng hydro phân tử làm giảm hoạt động của NADPH oxidase bằng cách hạn chế sự chuyển vị của các phân tử này vào màng tế bào [60]. Chống viêm Phản ứng viêm quá mức là quá trình bệnh lý quan trọng nhất xảy ra trong nhiễm trùng huyết [1]. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng hydro phân tử làm giảm hiệu quả phản ứng viêm và đóng vai trò bảo vệ trong các mô hình động vật bị nhiễm trùng huyết [8, 10, 11, 13, 14, 16, 21-24, 27, 36, 38, 64]  

Tác dụng chống viêm của hydro phân tử trong nhiễm trùng huyết chủ yếu được thể hiện bằng những điều sau đây: (1) giảm giải phóng các cytokine gây viêm do LPS, bao gồm TNF-α, IL-1β, IL-6, và HMGB1 [8, 16, 35, 36], và tăng mức độ cytokine IL-10 chống viêm [36]; (2) giảm giải phóng chemokine, chẳng hạn như protein gây viêm đại thực bào 1 (MIP1) và MIP2 [8]; (3) giảm sự tập hợp và thâm nhập của bạch cầu trung tính và đại thực bào [8, 13, 20, 22]; (4) làm giảm tổn thương nội mô mạch máu gây ra bởi sự kết dính của các tế bào viêm thông qua việc giảm sản xuất các phân tử kết dính do LPS gây ra [38]. Những tác dụng chống viêm của hydro phân tử này có thể liên quan đến các con đường sau : (1) NF-κB: HRS đã được chứng minh là có vai trò bảo vệ bằng cách ức chế sự hoạt hóa của con đường NF-κB trong nhiễm trùng huyết [8, 27], có thể đạt được bằng cách ức chế phosphoryl hóa IκBα hoặc ngăn chặn ROS và các con đường tín hiệu liên quan hạ nguồn của nó [số 8].

(2) MAPK (p38, ERK và JNK): Tao et al. báo cáo rằng HRS làm giảm sự tập hợp bạch cầu trung tính do LPS gây ra bằng cách ức chế sự hoạt hóa của con đường p38 MAPK và JNK [14]. Tương tự, Liang và cộng sự [15] và Xu và cộng sự [22] đã chứng minh tác dụng ức chế của HRS trên con đường p38 MAPK. Kích hoạt ERK thúc đẩy sự tách IκBα khỏi phức hợp NF-κB trong mô hình tổn thương gan cấp tính của chuột bị nhiễm trùng, sau đó kích hoạt NF-κB và thúc đẩy giải phóng các yếu tố gây viêm [65]. Tuy nhiên, HRS làm giảm sự kích hoạt của con đường ERK do LPS gây ra [65]. Itoh và cộng sự. phát hiện ra rằng HRS ức chế sự hoạt hóa của kinase 1 điều hòa tín hiệu apoptotic (ASK1) và các con đường tín hiệu xuôi dòng p38 MAPK, JNK và IκBα [58]. (3) HO-1: Chen và cộng sự. báo cáo rằng HRS làm giảm phản ứng viêm trong nhiễm trùng huyết bằng cách kích hoạt con đường tín hiệu HO-1 qua trung gian Nrf2 [36]. Tương tự, con đường HO-1 làm trung gian cho tác dụng chống viêm của hydro phân tử trong các đại thực bào RAW264.7 được thử thách với LPS

Chống apoptosis Apoptosis gây ra bởi nhiễm trùng huyết làm trầm trọng thêm tình trạng tổn thương mô và rối loạn chức năng cơ quan [8, 26]. Đặc biệt, sự ức chế miễn dịch gây ra bởi quá trình apoptosis của các tế bào miễn dịch, chẳng hạn như đại thực bào, là nguyên nhân chính làm suy giảm khả năng nhiễm trùng huyết [66]. Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng hydro phân tử làm giảm tổn thương nhiễm trùng ở chuột bằng cách giảm quá trình chết rụng . Con đường phổ biến cuối cùng của quá trình apoptosis là hoạt hóa một loạt các protease được gọi là caspase. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng hydro phân tử ngăn chặn sự hoạt hóa của caspase-3, 8 và 9 và ức chế quá trình chết rụng thông qua nhiều con đường tín hiệu [67]. Các cơ chế ức chế của hydro phân tử đối với sự hoạt hóa caspase rất phức tạp và có thể liên quan đến nhiều con đường ngược dòng (Hình 6): (1) Hydro phân tử Ức chế sự hoạt hóa của ASK1-MAPKs (p38 / JNK / ERK) Con đường tín hiệu -Bcl-2 mạng [65, 68, 69] bằng cách trung hòa ROS [13, 21, 22] hoặc NF-κB triệt tiêu [8, 22, 68]. Tuy nhiên, nghiên cứu cũng cho thấy HRS làm giảm quá trình chết rụng tế bào gan do LPS gây ra bằng cách ức chế sự hoạt hóa qua trung gian ERK của NF-κB [65]; (2) Hydro phân tử Ức chế con đường tín hiệu ROS-p53-caspase-3 [70]. Người ta đã chứng minh rằng ROS ức chế quá trình phosphoryl hóa p53, và dẫn đến sự phân cắt cytochrome c và caspase-3 trong ty thể, cuối cùng thúc đẩy quá trình apoptosis [70]; (3) Hydro phân tử kích hoạt con đường tín hiệu PI3K / Aκt / GSK3β [71, 72], rất cần thiết cho sự tồn tại của tế bào [73]. Sự phosphoryl hóa GSK3β xảy ra sau khi kích hoạt PI3K / Aκt, và sau đó điều chỉnh con đường apoptotic nội sinh và các phân tử hạ lưu của nó liên quan đến MCL-1 (thành viên họ Bcl-2) và BAD (các yếu tố thúc đẩy tử vong liên quan đến Bcl-Xl / Bcl-2) [74, 75].

Chống sốc :Sốc nội độc tố là một trong những nguyên nhân quan trọng gây tử vong ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết [76]. Một lượng lớn NO là nguyên nhân quan trọng gây sốc nhiễm trùng [77, 78]. Carnio và cộng sự. báo cáo rằng hạ huyết áp do LPS giảm đáng kể ở chuột loại trực tiếp iNOS [78].

Hơn nữa, như đã đề cập trước đây, sự tăng tiết của nội mạc mạch máu có thể làm trầm trọng thêm tình trạng sốc nội độc tố [34] (Bảng 4). Tuy nhiên, hydro phân tử có thể làm giảm bớt tổn thương nội mô mạch máu do LPS gây ra bằng cách điều chỉnh con đường tín hiệu RhoA / mDia / ROCK và điều chỉnh giảm sự biểu hiện của các phân tử kết dính (Hình 7C). Kết luận, hydro phân tử làm giảm tình trạng hạ huyết áp hoặc sốc do LPS gây ra bằng cách loại bỏ NO, tăng sản xuất ATP trong tế bào cơ tim và giảm tính thấm của nội mạc mạch máu.

Quy định của autophagy Autophagy là một trong những chức năng quan trọng nhất của tế bào nhân chuẩn, bao bọc chất nền trong một túi màng kép liên kết, được gọi là autophagosome kết hợp với lysosome để phân hủy và tái chế các chất nền bị cô lập [87]. Tế bào dọn sạch các bào quan bị hư hỏng, các protein bất thường và các mầm bệnh ngoại bào trong tế bào chất bằng cách thực hiện tự động (autophagy), điều cần thiết để duy trì cân bằng nội môi của tế bào [87]. Autophagy có liên quan đến việc điều chỉnh miễn dịch và viêm [87-91], và đóng một vai trò quan trọng trong nhiễm trùng huyết [92-95]. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng hydro phân tử đóng vai trò bảo vệ bằng cách điều chỉnh quá trình tự động trong nhiều bệnh và tình trạng, bao gồm nhiễm trùng huyết [11, 12, 20], thiếu máu cục bộ - chấn thương tái tưới máu [96-98], cấy ghép nội tạng [70, 99-102], và đau dây thần kinh bệnh lý [103-105] (Bảng 5). Tuy nhiên, việc điều chỉnh quá trình autophagy bằng hydro phân tử vẫn còn gây tranh cãi và cơ chế điều chỉnh rất phức tạp (Hình 8). Autophagy là một con dao hai lưỡi. Chế độ tự chết vừa phải giúp các tế bào tồn tại trong môi trường khắc nghiệt bằng cách giảm quá trình chết và hoại tử, trong khi tự chết quá mức dẫn đến chết tự thực [106]. Zhang và cộng sự. báo cáo rằng HRS làm giảm tổn thương phổi bằng cách ức chế quá trình tự động ở các tế bào biểu mô phế nang của chuột bị nhiễm trùng, điều này có thể liên quan đến việc ức chế con đường tín hiệu p38 MAPK [11] . Tương tự, các nghiên cứu khác đã phát hiện ra rằng hydro phân tử ức chế tự động quá mức để làm giảm ALI gây ra bởi nhiễm trùng huyết bằng cách kích hoạt HO-1 và mục tiêu của con đường rapamycin (mTOR) ở động vật có vú, và ức chế con đường NF-κB [12, 107] . Ngược lại, Dong et al. đã chứng minh rằng hít Hydro phân tử làm tăng mức độ tự động của mô phổi ở chuột bị nhiễm trùng, giúp cải thiện chức năng của ty thể và bảo vệ phổi [20]  

Tranh cãi tương tự cũng đã xảy ra trong các nghiên cứu về mô hình tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ cơ quan động vật [96-98] và mô hình ghép gan trực tiếp (OLT) [70, 99-102]. Bai et al. báo cáo rằng hydro phân tử giúp tăng cường quá trình tự động trong tế bào thần kinh và làm giảm tổn thương não bằng cách ức chế mTOR và đầu dò tín hiệu và chất kích hoạt phosphoryl hóa phiên mã 3 (Stat3), và ngăn chặn sự kích hoạt ERK1 / 2 do thiếu oxy-thiếu máu cục bộ gây ra [96] . Một nghiên cứu của Chen và cộng sự. cho thấy HRS làm giảm xơ hóa thận sau chấn thương do thiếu máu cục bộ tái tưới máu bằng cách tăng autophagy, có thể liên quan đến việc duy trì biểu hiện gen Klotho [98] . Tuy nhiên, trong một mô hình chuột về chấn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ cơ tim, HRS đã được chứng minh là làm giảm tổn thương cơ tim bằng cách ức chế quá trình tự động của tế bào cơ tim [97], cơ chế làm giảm sự ức chế đường truyền tín hiệu mTOR qua trung gian của HRS ức chế kích hoạt AMP. hoạt hóa protein kinase [97]. Kết quả trong mô hình OLT trên chuột cho thấy HRS có tác dụng bảo vệ bằng cách ức chế quá trình autophagy trong mô gan trực tiếp [99, 100], nhưng tăng cường autophagy ở các mô xa khác, chẳng hạn như não và thận [70, 101, 102], cả hai trong số đó có liên quan đến kích hoạt p53 . Gen ức chế khối u p53 có liên quan rộng rãi đến việc điều chỉnh chu kỳ tế bào, quá trình chết theo chương trình tự chết và cảm ứng tự chết. Tuy nhiên, cơ chế điều chỉnh của p53 trong autophagy là rất phức tạp và chưa được hiểu đầy đủ. Các nhà nghiên cứu tin rằng tác động của p53 đối với quá trình autophagy có thể phụ thuộc vào vị trí của nó trong tế bào [108]. p53 điều chỉnh mức độ autophagy bằng cách hoạt động như một chất hoạt hóa phiên mã trong nhân, đồng thời ức chế autophagy trong tế bào chất [108]. Quan điểm này đã được xác nhận trong một số nghiên cứu. Shi và cộng sự [100] báo cáo rằng HRS ức chế autophagy bằng cách tăng quá trình phosphoryl hóa p53 trong tế bào chất gan sau OLT, và giảm tổn thương tế bào gan sau khi cấy ghép . Ngược lại, kết quả của Du và cộng sự [70], Wu và cộng sự [101], và Chen và cộng sự [102] gợi ý rằng HRS thúc đẩy quá trình tự động để bảo vệ thận và não sau OLT bằng cách kích hoạt đường truyền tín hiệu p53.

Ngoài ra, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng HRS thúc đẩy quá trình tự động ở chuột bị đau thần kinh và đóng vai trò bảo vệ [103-105]; cơ chế cơ bản của nó là sự kích hoạt tình trạng thiếu oxy gây ra yếu tố-1 (HIF-1α) bởi HRS [105] (Hình 8D). HIF-1α gây ra hiện tượng autophagy bằng cách tăng sự biểu hiện của gen đích BNIP3 [105] và ức chế mTOR [109]. Wang và cộng sự. cũng cho thấy HRS thúc đẩy quá trình tự động ở chuột CCI bằng cách tăng hơn nữa sự hoạt hóa của HIF-1α và sự biểu hiện của BNIP3 [105]. Ngoài ra, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng HRS làm tăng biểu hiện HIF-1α bằng cách thúc đẩy hoạt hóa HO-1 [110, 111], điều này cũng có thể tham gia vào việc điều chỉnh tự động của HRS (Hình 8D). Đáng chú ý, có sự xuyên âm giữa các cơ chế điều chỉnh của hydro phân tử đối với quá trình tự chết và tự chết, liên quan đến MAPK [11, 65, 69, 96] và p53 [70, 100-102]. Do đó, chúng ta có thể suy luận rằng HRS có thể thay đổi số phận của tế bào và tiên lượng bệnh bằng cách điều chỉnh sự cân bằng giữa quá trình chết và tự chết, điều này cần được nghiên cứu thêm.

Nồng độ và liều lượng hiệu quả của hydro phân tử chống lại nhiễm trùng huyết HRS / HRW thường được chuẩn bị như phương pháp được mô tả ban đầu bởi Ohsawa et. al [112]. Tóm lại, khí hydro được hòa tan trong NS hoặc nước dưới áp suất 0,4 MPa để được bão hòa quá mức (> 0,6 mmol / L) và sau đó được bảo quản trong bình kín không có thể tích chết ở 4 ° C dưới áp suất khí quyển, sau đó khử trùng bằng bức xạ γ trước khi sử dụng. Theo phương pháp được mô tả bởi Ohsawa et. al [2], HRM được điều chế thông qua việc hòa tan khí hydro vào môi trường dưới áp suất 0,4 MPa để đạt được trạng thái siêu bão hòa (> 0,6 mmol / L) và được bảo quản trong bình nuôi cấy kín giàu hydro. Hơn nữa, phương pháp hít khí hydro 2% đã tham khảo nghiên cứu của Xie et. al [8]. Các nồng độ và liều lượng khác nhau của hydro phân tử, đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc bảo vệ các cơ quan và tế bào trong nhiễm trùng huyết,

Kết luận  hydro phân tử có nhiều ưu điểm trong điều trị nhiễm trùng huyết do các đặc tính hóa lý độc đáo của nó. Hydro phân tử quét các gốc tự do một cách chọn lọc, điều chỉnh quá trình truyền tín hiệu, và đi vào nhân để điều chỉnh quá trình phiên mã. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng hydro phân tử có tác dụng bảo vệ đáng kể đối với nhiều cơ quan và các rào cản sinh lý trong các mô hình động vật tự hoại. Ngoài các tác dụng chống stress oxy hóa nổi tiếng, các cơ chế của hydro phân tử chống lại nhiễm trùng huyết bao gồm chống viêm, chống apoptosis, chống sốc và điều chỉnh quá trình tự động, mỗi cơ chế liên quan đến nhiều đường truyền tín hiệu và nhiễu xuyên âm. Tuy nhiên, các cơ chế phân tử tiềm năng vẫn chưa hoàn toàn rõ ràng, và một số kết quả vẫn còn gây tranh cãi, cần được nghiên cứu thêm. Hơn nữa, các kết quả nghiên cứu hiện tại chủ yếu dựa trên các thí nghiệm trên động vật. Vẫn chưa rõ những phát hiện này có áp dụng được cho con người hay không, điều này cũng cần các nghiên cứu lâm sàng sâu hơn để xác nhận. Tuy nhiên, những ưu điểm của hydro phân tử đã cung cấp các phương tiện quan trọng và triển vọng lạc quan để điều trị nhiễm trùng huyết.

NGUỒN : https://www.ijbs.com/v15p1261.htm

NGƯỜI DỊCH : NƯỚC THẦN KỲ